2,5 Ácidos Biliares e Circulação Enterohepática
A circulação enterohepática é um mecanismo bem caracterizado para a troca bioquímica entre a microbiota intestinal e o hospedeiro. O ácido biliar primário (CA) e o ácido fenodeoxicólico (CDCA) são formados no fígado a partir do colesterol. Antes da secreção na bílis, estes ácidos biliares primários são conjugados com glicina ou taurina para melhorar as suas propriedades detergentes. Esses ácidos biliares conjugados são então armazenados na vesícula biliar antes de serem secretados no intestino delgado após a ingestão de uma refeição. Após a secreção, esses ácidos biliares facilitam a digestão e absorção de lipídios, nutrientes e vitaminas lipossolúveis. A maioria dos ácidos biliares são ativamente absorvidos no íleo distal e transportados de volta para o fígado. No entanto, uma pequena, mas significativa quantidade (1%-5%, totalizando 200-800 mg diários em humanos) passa para o cólon. É aqui que estes ácidos biliares sofrem biotransformação bacteriana tanto na cadeia lateral do ácido biliar como no núcleo do esteróide.
Primeiro, enzimas de sal biliar hidrolase (BSH) desconjugam a molécula de glicina ou taurina do ácido biliar. Os genes da BSH foram identificados em alguns dos principais gêneros bacterianos (Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Lactobacillus, Listeria) da microbiota incluindo e a maioria hidrolisam tanto glico e tauroconjugados . A taurina clivada e a glicina podem ser utilizadas como fonte de energia para as bactérias . Os ácidos biliares não conjugados podem ser absorvidos e devolvidos ao fígado para re-conjugação antes de se voltar a entrar na circulação enterohepática ou pode ocorrer um novo processamento bacteriano. As bactérias cólicas podem realizar uma série de transformações metabólicas no núcleo do esteroide produzindo ácidos biliares secundários. Após a remoção do aminoácido, o grupo hidroxila na posição C7 do ácido biliar torna-se disponível para desidroxiolação microbiana. A remoção do grupo hidroxila C7 resulta na formação de ácidos biliares 7-deoxídicos. Especificamente, o CA é 7-de-hidroxilado ao ácido deoxicólico (DCA) enquanto o CDCA é transformado em ácido litocólico (LCA). Clostridium scindens e Clostridium hylemonae (phylum Firmicutes) e Eggerthella lenta (phylum Actinobacteria) são conhecidos por possuírem 7α-atividade de des-hidroxilação . Estes ácidos biliares secundários são potencialmente citotóxicos para o hospedeiro e têm sido associados ao cancro do cólon e à formação de cálculos biliares de colesterol, pelo que requerem um processamento adicional no fígado. Como o fígado é incapaz de re-hidroxicar os ácidos biliares secundários, eles são desintoxicados através da conjugação com glicina ou taurina, e em alguns casos sulfato. O DCA é conjugado com glicina ou taurina e reentram na circulação enterohepática, constituindo aproximadamente 20% dos ácidos biliares adultos. Em contraste, a LCA é altamente hepatotóxica e requer conjugação de aminoácidos e sulfatação adicional na posição C3. Conjugados sulfatados de LCA são secretados no pool de ácido biliar, mas são pouco absorvidos, resultando na sua eliminação do corpo através da excreção fecal.
Outras biotransformações incluem a epimerização de grupos hidroxila nos ácidos biliares. O fígado sintetiza os ácidos biliares com grupos hidroxil na orientação α. Certas bactérias intestinais são capazes de converter estes grupos hidroxil da orientação α para a orientação β através de uma reação em dois estágios que requerem duas desidrogenases estereochemicamente distintas de hidroxistroides (α- e β-formas). O ácido ursodeoxicólico (UDCA) é o ácido biliar secundário mais comumente produzido através desta ação (responsável por < 4% do total de ácidos biliares e fecais). Aqui, o grupo 7α-hydroxyl do CDCA é primeiro oxidado por uma 7α-hydroxysteroid dehydrogenase seguida pela redução estereoespecífica do grupo 7-keto por 7β-hydroxysteroid dehydrogenase produzindo o grupo 7β-hydroxyl . Estas etapas podem ser realizadas por uma única espécie que possua ambas as desidrogenase ou por duas espécies, cada uma delas possuindo uma forma da enzima . A 7α-hydroxysteroid dehydrogenases é comum entre os membros dos gêneros Bacteroides, Clostridium, Escherichia, e Eubacterium, enquanto 7β-hydroxysteroid dehydrogenases só foram observados em Firmicutes. Da mesma forma, 3α- e 3β-, e 12α-, e 12β-hydroxysteroid dehydrogenases foram detectados em membros da Firmicutes, embora a presença de ácidos biliares de 12-oxo nas fezes humanas seja limitada. A epimerização do grupo 7α-hydroxyl do CDCA diminui sua toxicidade produzindo um microambiente mais favorável para as bactérias.
Overall, >30 ácidos biliares são conhecidos por ocorrer no pool de ácidos biliares circulantes e hepáticos com a microbiota intestinal conduzindo a maior parte desta diversidade . A variação nos tipos e abundâncias de ácidos biliares presentes tem potencial para alterar as propriedades físico-químicas do pool em geral. Isto inclui o seu papel na digestão e absorção dos componentes dietéticos. A desconjugação reduz a eficiência dos ácidos biliares para a emulsificação dos lípidos e formação de micelas da dieta e o CA tem maiores propriedades de emulsificação dos lípidos do que o CDCA e o DCA. Os ácidos biliares também atuam como importantes moléculas de sinalização servindo como ligantes para o receptor nuclear farnesóide X receptor (FXR), e a membrana plasmática ligada à proteína G receptor acoplado à TGR5 . A variação dos ácidos biliares presentes pode modificar a capacidade global de sinalização do pool de ácidos biliares. Especificamente, CA, CDCA, DCA, e LCA são considerados FXR-agonistas enquanto que UDCA é um FXR-antagonista . Através da ligação a esses receptores, os ácidos biliares podem regular genes críticos para a síntese de ácidos biliares, conjugação, transporte e desintoxicação, bem como na regulação de lipídios, glicose e homeostase energética. A expressão dos receptores e transportadores de ácidos biliares nos tecidos fora da circulação enterohepática, além da medição das assinaturas de ácidos biliares específicos dos tecidos no coração e nos rins, sugere que este papel de sinalização é globalmente relevante. Um estudo descobriu que a expressão da enzima BSH foi capaz de modular a assinatura de ácido biliar plasmático com ramificações a jusante para a transcrição de genes envolvidos tanto no metabolismo das gorduras como nas vias de sinalização metabólica. Estas observações demonstram o papel regulatório sistêmico dos ácidos biliares, fornecendo uma ponte bioquímica para que o microbioma intestinal influencie o estado metabólico do hospedeiro.