Da margem do rio Georgetown, a Avenida Wisconsin sobe acentuadamente para norte através do noroeste de D.C. (ver foto acima) ao longo de duas faixas de rodagem, com veículos estacionados continuamente a preencher ambas as faixas de rodagem. A Avenida passa então pelos bairros de Glover Park, Cathedral Heights (ao lado da Catedral Nacional de Washington), Cleveland Park, Tenleytown e Friendship Heights com suas várias torres de transmissão. Enquanto em Friendship Heights, a Wisconsin Avenue cruza com a Western Avenue (que forma grande parte da fronteira noroeste de Washington, D.C.) e depois cruza para o Condado de Montgomery, Maryland. Em Maryland, a estrada também é alternativamente conhecida como Maryland Route 355. Como a Avenida Wisconsin passa por Bethesda, ela forma uma das principais ruas do centro da cidade.
Apenas ao norte do centro de Bethesda, no cruzamento com Glenbrook Parkway, o seu nome muda para “Rockville Pike”. Rockville Pike corre ao longo do campus dos Institutos Nacionais de Saúde, da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos e do Centro Médico Naval Nacional e tem um intercâmbio incompleto com a Capital Beltway na saída 34. O Pike passa então pelo norte de Bethesda até Rockville, que é a sede do condado de Montgomery County. Esta parte de Rockville Pike é o lar de muitos centros comerciais, bem como do White Flint Mall, e é notório pelo seu congestionamento de tráfego.
Near o centro de Rockville, o nome muda para “Hungerford Drive” por um curto período de tempo. Na periferia de Rockville, o nome muda para “Frederick Road”. No entanto, na cidade de Gaithersburg, a estrada é conhecida como South Frederick Avenue ao sul da Diamond Avenue no centro da cidade, e North Frederick Avenue ao norte da Diamond Avenue. Ao deixar os limites da cidade de Gaithersburg, o nome volta para Frederick Road, que continua através das comunidades não constituídas em sociedade de Germantown e Clarksburg, ambos subúrbios em rápido desenvolvimento. Ao entrar no condado de Frederick e na comunidade não incorporada de Urbana, a estrada é conhecida como “Urbana Pike”. Ela termina na U.S. Highway 15, logo ao norte da cidade de Frederick, que é a sede do condado. No centro de Frederick, a estrada é conhecida como “Market Street”.