Anterior Chamber-Associated Immune Deviation
Anterior Chamber-associated Immune deviation (ACAID) é uma resposta imunológica especializada única ao olho através da qual agentes infecciosos e outros antígenos introduzidos na câmara anterior induzem apenas uma resposta imunológica altamente controlada que elimina eficazmente o antígeno provocador enquanto limita a lesão do espectador. O processo envolve a ausência de certos mecanismos de resposta normalmente ativos em outros órgãos, bem como o aumento da tolerância a alguns antígenos. O ACAID não é a ausência de uma resposta imunológica, mas sim uma resposta imunológica vigorosa que favorece os mecanismos efetores específicos e uma forma de não-resposta seletiva. O ACAID protege o olho de lesões imunomediáticas específicas de antígenos de hipersensibilidade retardada e linfócitos B que secretam anticorpos fixadores de complementos. O ACAID depende de um ambiente imunológico intra-ocular único e de uma resposta sistêmica modificada.
Major histocompatibility complex (MHC) moléculas classe I são expressas em praticamente todas as células nucleadas, com exceção dos neurônios do sistema nervoso central, e do endotélio corneano e retina. A baixa expressão das moléculas clássicas de MHC classe I no endotélio da córnea e na retina impede a focalização por linfócitos T citotóxicos. As moléculas de MHC classe I também regulam a citólise mediada por células naturais killer (NK). As células NK são programadas para destruir qualquer célula que não tenha moléculas MHC classe I, geralmente células infectadas ou células neoplásicas. Para evitar a destruição mediada por células NK, células endoteliais da córnea e células da retina expressam moléculas não clássicas de MHC classe Ib, que podem interagir com células NK transmitindo um sinal “desligado” e impedir a ativação da NK.
O humor aquoso se beneficia de múltiplas moléculas imunossupressoras solúveis e ligadas à membrana. Estas moléculas são liberadas ou expressas pelo endotélio corneal, pelas células trabeculares de malha, pelo epitélio posterior da íris e pelo epitélio do corpo ciliar. O fator de crescimento transformador-β (TGF-β) é o mediador molecular mais importante do privilégio imunológico. As células expostas a TGF-β (APCs) promovem a geração de linfócitos T reguladores (Treg) que suprimem as respostas imunológicas. TGF-β modifica os APCs inibindo a expressão da interleucina 12 (IL-12) e CD40, moléculas que suportam linfócitos T ativados. A TGF-β solúvel também induz a expressão de TGF-β e IL-10 por APCs. α-Melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) também induz a geração de Treg e sinergiza com TGF-β. O fator de crescimento transformador (TGF-β2), α-MSH e o peptídeo relacionado ao gênero calcitonina (CGRP) inibem a imunidade inata ao interferir com a produção de óxido nítrico por macrófagos. TGF-β, α-MSH, e o peptídeo intestinal vasoativo inibem a expressão de interferon-γ por meio da diferenciação do linfócito T auxiliar modulador CD4+ ativado. O humor aquoso contém proteínas reguladoras do complemento que inactivam a cascata do complemento. O endotélio córneo, a íris e o epitélio ciliar expressam moléculas ligadas à membrana, como CD86, TGF-β ligado à membrana e trombospondina-1 para induzir a conversão de linfócitos T ativados em Treg por contato. Além disso, a expressão da superfície celular ocular de morte programada ligand-1/2 (PD-L1/PD-L2) e Fas ligand (CD95 ligand) pode induzir a apoptose de linfócitos T ativados. Algumas proteínas reguladoras complementares são ligadas à membrana.
ACAID podem ser separadas em três fases: ocular, tímica e esplênica. A indução do ACAID começa com a fase ocular e a captura do antígeno na câmara anterior por macrófagos servindo como APCs. Os APCs oculares atuam sob a influência de moléculas imunossupressoras solúveis, principalmente TGF-β. Após a captura do antígeno, os APCs começam a produzir a proteína-2 inflamatória dos macrófagos (MIP-2). Os APCs oculares ativados expressam CD1d. As moléculas CD1d têm uma estrutura similar às moléculas MHC classe I, mas apresentam antígenos lipídicos ao invés de peptídeos. Em 72 horas, os APCs oculares que capturaram antígenos migram para e através do ângulo iridocorneano e entram no plexo venoso escleral e na circulação venosa. Os APCs oculares mobilizados deixam o globo predominantemente através da corrente sanguínea para alcançar o timo e o baço.
A fase tímica do ACAID visa fornecer os linfócitos T (NKT) assassinos naturais necessários para a fase esplênica. No timo, os APC oculares induzem a produção de uma população única de linfócitos NKT (linfócitos CD4-CD8-NK1.1+ T). Somente os APCs que expressam CD1d podem iniciar a geração destes linfócitos especializados da TNKT. Os linfócitos NKT tímicos migrarão para o baço dentro de 4 dias após o início do ACAID no globo.
A fase esplênica começa quando os APCs oculares que capturaram antígenos chegam ao baço. Algumas das características únicas dos APCs oculares incluem a expressão do receptor CD1d e do complemento 3b. Essas células também mostram aumento da produção de IL-10, IL-13 e MIP-2, mas diminuição da regulação de IL-12. Além disso, os APCs oculares migram para as zonas marginais compostas predominantemente por linfócitos B em vez de áreas alvo dominadas por linfócitos T. Uma vez estabelecidos no baço, os APCs oculares secretam TGF-β, trombospondina-1 e interferona-α/β, criando um ambiente imunossupressor. Eles também secretam MIP-2, um quimiotractor para linfócitos CD4+ NKT. Estes linfócitos CD4+ NKT por sua vez produzem RANTES, que interage com os linfócitos da zona marginal B e recruta linfócitos CD4+ T, γδ linfócitos T, e linfócitos CD8+ T que se diferenciam para se tornarem o estágio final do ACAID Tregs. Linfócitos NKT tímicos são necessários para produzir Tregs, embora o seu papel exato ainda não tenha sido determinado.
Uma população de células Treg é CD4+, considerada “aferente” porque estas células suprimem a ativação inicial e diferenciação de linfócitos T ingênuos em células effector. As células Treg aferentes do ACAID atuam no tecido linfóide regional. A segunda população de células Treg é CD8+, considerada “eferente” porque esta população inibe a expressão da hipersensibilidade do tipo retardado. As células Treg eferentes do ACAID agem na periferia, incluindo o olho.