Agentes Cardiovasculares
Aminas Simpaticomiméticas (epinefrina, norepinefrina, fenilefrina, dopamina, dobutamina, efedrina, e isoproterenol) são particularmente susceptíveis a interacções farmacodinâmicas medicamentosas. A extensão e o significado dessas interações dependem da seletividade tanto do fármaco objeto quanto do fármaco precipitante para os tipos de receptores adrenérgicos. Os antagonistasadrenérgicos do β geralmente antagonizam os efeitos cardíacos e broncodilatadores dos simpaticomiméticos.70 No entanto, o propranolol e outros antagonistas não específicos do β (Tabela 118-6) podem aumentar a vasoconstrição produzida com a epinefrina. Como resultado, o paciente pode apresentar hipertensão arterial e bradicardia.79,80 O Labetalol possui tanto o α1-adrenérgico quanto outros antagonistas não-específicos β-adrenérgicos, o que produz um aumento da pressão arterial diastólica e uma diminuição da frequência cardíaca quando administrado durante uma infusão de epinefrina.79,80 O metoprolol e, possivelmente, outros antagonistas cardiovasculares β1 têm efeitos mínimos na resposta pressórica quando administrados concomitantemente com a epinefrina.79,80 Outras classes de medicamentos podem interagir com os simpaticomiméticos. α-adrenérgicos antagonistas (por exemplo, fentolamina), quando adicionados a um regime contendo um simpaticomimético, reduzem a vasoconstrição e atenuam o aumento da pressão sanguínea.70 Os antidepressivos tricíclicos (ex. imipramina) tendem a aumentar a resposta vasopressora aos simpaticomiméticos como epinefrina e norepinefrina e catecolaminas como a fenilefrina. O efeito tem demonstrado produzir hipertensão grave e persistente em pacientes que recebem fenilefrina.70,79,80 Os alcalóides ergotrópicos podem potencializar os efeitos vasopressores dos simpaticomiméticos com pronunciada atividadeadrenérgica α (por exemplo, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina).70,79,80 Anti-histamínicos (difenidramina) e antidepressivos tricíclicos tendem a inibir a absorção tecidual de epinefrina e norepinefrina. Eles também podem aumentar a sensibilidade adrenorreceptora à epinefrina.70
Anestésicos gerais (por exemplo, sevoflurano) e hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, halotano) tendem a aumentar a irritabilidade cardíaca e sensibilizar o miocárdio para os efeitos arritmogênicos dos simpaticomiméticos. Taquicardia e arritmias (contrações ventriculares prematuras e fibrilação) são relatadas com administrações simultâneas.70 Atropina também tende a bloquear a bradicardia reflexa produzida pela epinefrina, norepinefrina e fenilefrina. Este efeito por sua vez aumenta a resposta pressórica.70 Finalmente, a administração concomitante de dopamina e fenitoína intravenosa (fosfenitoína) produz hipotensão e bradicardia em relatos de casos e estudos com animais. O estado cardiovascular deve ser acompanhado de perto quando esses medicamentos são administrados concomitantemente.79,80
O efeito farmacológico dos vasodilatadores, como nitroprussiato de sódio, minoxidil, hidralazina e diazoxide, são aumentados tanto por antagonistasadrenérgicos quanto por diuréticos β. A diminuição da resistência vascular sistêmica e a consequente redução da pressão arterial média fornecem estímulos para um aumento compensatório na atividade do sistema nervoso simpático. A normalização da pressão arterial até o ponto de ajuste é então mediada por um aumento da contratilidade cardíaca, aumento da frequência cardíaca e estimulação da via renina-angiotensina-aldosterona (RAA). β – Antagonistas adrenérgicos previnem esse fluxo simpático e, assim, aumentam a resposta vasodilatadora e hipotensiva. Os diuréticos também bloqueiam a retenção compensatória de sódio da via RAA e assim reduzem o aumento da pressão arterial média que teria sido produzida pela expansão do volume plasmático.186 A cafeína, por outro lado, aumenta a secreção de renina.187 A cafeína pode atenuar a resposta hipotensiva aos vasodilatadores. A combinação de nitroprussiato de sódio e sildenafil pode produzir efeitos hipotensivos aditivados. Estudos têm demonstrado a eficácia da sildenafila no tratamento da hipertensão pulmonar e da doença pulmonar crônica em cuidados críticos pediátricos e neonatais.138,188 O aumento do uso desta medicação, especialmente em pacientes cardíacos, tem exigido uma maior vigilância das potenciais interações. O contato entre as moléculas de nitroprussiato de sódio e os eritrócitos ou a parede vascular resulta na geração de óxido nítrico. O óxido nítrico subsequentemente estimula o sistema do segundo mensageiro da guanosina monofosfato cíclico (GMPc) na musculatura lisa vascular após a ativação da guanosiliclase solúvel. O processo molecular de aumento das concentrações intracelulares de cGMP se traduz em vasodilatação e o efeito fisiológico resultante da redução da pressão arterial. O sildenafil aumenta a resposta ao GMPc através da inibição seletiva da fosfodiesterase tipo 5, a enzima que catalisa a degradação do GMPc. Portanto, o sildenafil pode reagir de forma semelhante com outros medicamentos (nitroglicerina, hidralazina) que promovem a geração de uma espécie de óxido nítrico. Entretanto, estudos preliminares com animais sugerem que a administração concomitante de sildenafil com nitroglicerina não resulta em um efeito dose-reducing para nitroglicerina. A sildenafila é metobolizada pelas enzimas do citocromo P450 3A4, o que causa um potencial significativo de interação com os inibidores de CYP3A4. As concentrações de sildenafila foram aumentadas em até 182% quando combinadas com eritromicina.189 É recomendável monitorar os pacientes de perto para verificar o aumento dos efeitos hipotensivos da sildenafila se a administração concomitante de inibidores de CYP3A4, tais como macrólidos, cimetidina, ou antifúngicos azóicos, não puder ser evitada. Embora o mecanismo de ação não seja claro, a administração concomitante de indometacina com hidralazina pode reduzir o efeito hipotensivo da hidralazina.190
Os medicamentos antiarrítmicos amiodarona, disopiramida e quinidina são substratos para a isoforma CYP3A4 do sistema enzimático P450. Os níveis plasmáticos desses antiarrítmicos podem aumentar e produzir efeitos adversos quando combinados com inibidores do CYP3A4, como os antibióticos macrolídeos (claritromicina, eritromicina, azitromicina), os antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol), e outros inibidores diversos, como a ciclosporina, os bloqueadores dos canais de cálcio (diltiazem e verapamil), e o suco de toranja. Por outro lado, os níveis plasmáticos diminuem quando a terapia é combinada com drogas que são indutores de enzimas conhecidas, incluindo fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina, primidona, e rifampicina. Os medicamentos antiarrítmicos flecainida, mexiletina e propafenona são substratos para o CYP2D6. A terapia com inibidores enzimáticos do CYP2D6, incluindo amiodarona, cimetidina, difenidramina, fluoxetina, paroxetina, haloperidol, propafenona e quinidina, pode resultar em toxicidade.79,80
Como substrato para o Pgp, a digoxina apresenta redução da depuração renal e não-renal quando um inibidor do Pgp é adicionado ao regime de drogas. Os níveis plasmáticos de digoxina podem duplicar ou quadruplicar, exigindo uma monitorização apertada da toxicidade da digoxina. Os inibidores de Pgp incluem amiodarona, claritromicina, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, cetoconazol, itraconazol, propafenona, quinidina e verapamil.79,80
Interações farmacodinâmicas com drogas que modulam a condução nodal atrioventricular (AV) podem produzir efeitos adversos clinicamente significativos, que incluem bloqueio cardíaco, bradicardia e outras arritmias. Terapias concorrentes com os agentes antiarrítmicos, antagonistas do canal de cálcio e antagonistasadrenérgicos do β devem ser monitorados de perto ou mesmo reavaliados.191 Pacientes com graves desequilíbrios eletrolíticos podem ser suscetíveis a toxicidade das digoxinas. Hipocalemia, hipomagnesemia e hipercalcemia são condições que podem ser induzidas por drogas. Portanto, as drogas podem interagir com a digoxina de forma indirecta através da alteração da homeostase electrolítica. Os diuréticos loop, diuréticos tiazídicos, anfotericina B, corticosteróides, laxantes e poliestireno sulfonato de sódio podem contribuir para a toxicidade da digoxina.70
Antagonistas do canal de cálcio têm sido implicados em várias interações farmacocinéticas comuns envolvendo os substratos do CYP3A. Além disso, os inibidores do CYP3A podem causar interações significativas com antagonistas do canal de cálcio. Essas interações podem levar a pressão arterial diastólica mais baixa, freqüência cardíaca mais alta e outros efeitos colaterais relacionados à vasodilatação.192-196 Os indutores do CYP3A4 estão implicados na redução da eficácia dos antagonistas do cálcio.191 O droperidol afeta a repolarização cardíaca, prolonga o intervalo QT/QTc e, quando administrado concomitantemente com antagonistas do canal de cálcio, aumenta o risco de prolongamento do QT/QTc, torsades de pointes e parada cardíaca.197 A administração concomitante de fentanil e nicardipina pode resultar em hipotensão grave.198 É necessário ter consciência de potenciais interações medicamentosas quando se administra antagonistas dos canais de cálcio.
β-Adrenérgicos antagonistas estão associados a uma variedade de interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas. O uso concomitante de um antagonistaadrenérgico β e de verapamil ou diltiazem pode resultar em efeitos inotrópicos negativos aditivos e pode potencializar anormalidades de condução.199.200 A retirada abrupta da clonidina quando utilizada concomitantemente com um antagonistaadrenérgico β pode exagerar os sintomas de hipertensão de ricochete associados à retirada da clonidina.201-203 O provável mecanismo desta interação é o agonismoadrenérgico α. O uso de amiodarona com antagonistas do β-adrenérgico potencia bradicardia, parada sinusal e bloqueio AV.198 Anestesia fentanil em combinação com antagonistas do β-adrenérgico e antagonistas do canal de cálcio tem sido notado para causar hipotensão.198a
Inibidores da enzima conversora de angiotensina têm sido implicados em uma variedade de interações medicamentosas. Os distúrbios eletrolíticos são uma importante fonte de complicações com essas interações droga-droga. Os diuréticos com libertação de potássio (espironolactona) em combinação com as ACEIs causam aumentos nos níveis séricos de potássio.204 Nesiritide, um medicamento frequentemente utilizado para tratar a insuficiência cardíaca descompensada, pode suprimir o sistema renina-angiotensina-aldosterona; por conseguinte, é importante monitorizar os doentes para uma hipotensão grave quando se administra concomitantemente este medicamento com ACEIs.205
Os diuréticos de lúpulo induzem hipocalemia e hipomagnesemia e, quando administrados concomitantemente com droperidol, podem precipitar o prolongamento do QT.197 Além disso, a furosemida pode produzir toxicidade digitalis quando administrada concomitantemente com a terapia digitalis através deste mesmo mecanismo.141.207 Há um risco aumentado de nefrotoxicidade e ototoxicidade quando furosemida e aminoglicosídeos são administrados concomitantemente.208