Harvard Stem Cell Institute scientists offer new hope for the 30,000 Americans living with a paralyzing and fatal disease with no known cause.
New York Yankee first baseman Lou Gehrig estava tendo uma péssima temporada em 1939. Conhecido pelo seu número recorde de home runs e perfeita assistência ao jogo, o chamado “Iron Horse” estava de repente tendo dificuldade em manter o equilíbrio e apanhar bolas de mosca. Gehrig foi logo diagnosticado com uma doença rara, tardia e fatal que viria a tomar seu nome.
Doença de Lou Gehrig, mais formalmente conhecida como Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), é uma condição neurodegenerativa que envolve a quebra dos neurônios motores no cérebro e na medula espinhal. Pessoas com ELA podem apresentar fraqueza nos membros seguida por uma paralisia rápida e progressiva que leva à insuficiência respiratória. Todos os anos, mais de 5.000 americanos são diagnosticados com ELA, que afeta principalmente pessoas entre os anos quarenta e setenta. A causa da ELA é largamente desconhecida e não existe actualmente uma terapia eficaz.
Uma doença complexa
Factores transversais contribuem para a dificuldade em encontrar terapias eficazes para a ELA. Noventa por cento dos casos são esporádicos, o que significa que eles são causados por uma combinação de mutações genéticas e/ou variáveis ambientais presumidas. Apenas dez por cento dos casos de ELA são causados por formas herdadas de genes conhecidos. Esta diversidade de causas potenciais significa que qualquer terapia só seria eficaz em um determinado subconjunto de pacientes. Além disso, até recentemente, também não havia como testar se um medicamento funcionaria mesmo em neurônios motores, as células afetadas na ELA, porque não poderiam ser obtidas em grande número.
Celular Insights
Harvard Stem Cell Institute (HSCI) cientistas são líderes na busca por uma terapia eficaz para a ELA. O ritmo acelerado dos avanços na biologia das células-tronco no HSCI permitiu a produção de milhões de neurônios motores gerados a partir de células-tronco embrionárias de camundongos derivadas de modelos de doenças genéticas da ALS, assim como células-tronco embrionárias humanas normais.
Num salto para frente para o campo, os cientistas do HSCI também derivaram células-tronco pluripotentes induzidas pelo homem – células maduras que são manipuladas de volta ao estado de células-tronco – da pele e do sangue de pacientes com ALS. Esta conquista significa que a doença pode ser estudada num prato de cultura em laboratório cheio com as células responsáveis por esta condição devastadora, permitindo aos cientistas do HSCI identificar novas terapias para a ALS.
Neurónios motores humanos derivados de pacientes com ALS têm sido utilizados pelo membro da Faculdade Principal do HSCI, Kevin Eggan, PhD, para obter novos conhecimentos sobre o desenvolvimento e progressão da doença. Seu grupo encontrou um sinal tóxico produzido por células neuronais acessórias – chamadas células gliais – que compromete a sobrevivência dos neurônios motores em pacientes com ELA, uma característica anteriormente não apreciada da doença.
Um Novo Modelo de Descoberta de Drogas
Além disso, o investimento do HSCI no Centro de Triagem Terapêutica tornou possível a triagem de vários candidatos a medicamentos para ELA. O membro do Comitê Executivo do HSCI Lee Rubin, PhD, identificou duas pequenas moléculas e seus caminhos de sinalização alvo que promovem a sobrevivência dos neurônios motores derivados de pacientes da ELA humana. Juntos, os membros dos laboratórios Rubin e Eggan foram pioneiros num método para traçar o perfil desses compostos candidatos, bem como de candidatos clínicos anteriores, contra um painel de sessenta populações de neurónios motores derivados de pacientes individuais com ALS e células cutâneas de controlo. Através deste chamado “ensaio clínico in vitro”, estes cientistas do HSCI esperam ser capazes de identificar os compostos que funcionam no maior número de pacientes, bem como identificar os subconjuntos de pacientes que melhor respondem aos candidatos a medicamentos seleccionados.
Os dados preliminares sobre os compostos perfilados pelos laboratórios Rubin e Eggan são consistentes com a eficácia conhecida das terapias actuais da ELA, e sugerem ainda que os dois compostos candidatos ao HSCI são altamente activos em comparação. Se este teste provar ser um modelo de desenvolvimento de medicamentos e for verdadeiramente preditivo de resposta clínica, terá profundas implicações para aumentar drasticamente a eficiência com que as terapias eficazes para doenças complexas são descobertas e desenvolvidas, estendendo assim as implicações deste trabalho muito para além da ELA.