All About Dabigatran Reversal in the ED

Uma mulher de 67 anos de idade é trazida pelo EMS depois de ter desenvolvido uma forte dor de cabeça em casa com vómitos associados e alteração do estado mental. Sua história médica passada é significativa para hipertensão e fibrilação atrial, para a qual ela toma atenolol e dabigatran (Pradaxa). A paciente está sonolenta, e depois de prender rapidamente as vias respiratórias, manda-a fazer uma TAC à cabeça. A TC mostra uma hemorragia intraparenquimatosa. Depois de chamar seu neurocirurgião de plantão, você considera suas opções para a reversão da anticoagulação. Você sabe que precisa reverter a anticoagulação dela, mas como?

Os novos anticoagulantes orais (NOACs) estão disparando em popularidade, deslocando a varfarina como anticoagulante de primeira linha para muitos pacientes. Dabigatran é um inibidor direto da trombina utilizado para a prevenção de derrames em pacientes com fibrilação atrial e para tratamento e prevenção secundária do tromboembolismo venoso. O Dabigatran e outros NOACs têm várias vantagens sobre a warfarina. Sua farmacocinética é mais simples, eles não têm as interações desagradáveis de alimentos e medicamentos que assolam a warfarina, eles não requerem monitoramento e ajustes de dose freqüentes e, o que é importante, eles carregam um menor risco de grandes complicações hemorrágicas.

No entanto, uma grande preocupação é que ao contrário da warfarina, que pode ser revertida com Concentrados de Complexo de Protrombina (PCC) ou plasma fresco congelado e vitamina K, dabigatran e os outros NOACs não possuíam um agente reversível dedicado. Isto deixou os médicos de emergência e outros que antecipam os piores cenários um pouco nervosos. Embora os NOACs estejam associados a menos complicações hemorrágicas graves do que a varfarina, ainda pode ocorrer um sangramento com risco de vida. Como devemos tratar o paciente em dabigatran com uma hemorragia intracraniana? Ou o paciente de trauma que necessita de cirurgia emergente para a laceração hepática que por acaso está em dabigatran? Métodos alternativos de reversão foram propostos, como o uso de PCC de três ou quatro fatores, plasma fresco congelado, ou mesmo hemodiálise emergente para remover o anticoagulante circulante. Entretanto, a eficácia destes métodos tem sido questionada, e preocupações de segurança têm sido levantadas com relação ao risco trombótico de PCC.

Em outubro de 2015 a FDA dos EUA aprovou um agente de reversão específico para o dabigatran. Idarucizumab, comercializado como Praxbind, é um fragmento de anticorpo monoclonal (Fab) que se liga diretamente à dabigatran, neutralizando sua atividade. É aprovado para reversão da anticoagulação em pacientes em dabigatran que necessitem de cirurgia emergente ou urgente ou em pacientes com sangramento com risco de vida. O dabigatran inibe a trombina, que catalisa uma das etapas finais da cascata de coagulação. Idarucizumab reverte os efeitos anticoagulantes da dabigatran, ligando-se firmemente à dabigatran com uma afinidade 350 vezes maior que a trombina, libertando assim a funcionalidade da trombina na cascata de coagulação.

Estudos mostram que a administração de idarucizumab a voluntários jovens saudáveis, voluntários mais velhos com idades entre 65-80, e voluntários com idades entre 45-80 com comprometimento renal leve ou moderado resultou na reversão completa dos efeitos anticoagulantes do dabigatran em minutos, sem qualquer efeito pró-coagulante. Esta reversão da anticoagulação dura 24 horas, o que é uma vantagem sobre o PCC, que tem efeitos mais transitórios. Um aviso importante é que deve haver dabigatran na corrente sanguínea para que o idarucizumab tenha qualquer efeito. Uma vez que o dabigatran seja limpo pelo rim, o idarucizumab não terá nada a que se ligar e não terá nenhum efeito. Recomenda-se a sua administração se a última dose de dabigatran foi nas últimas 24-48 horas. Pode haver algum benefício de prazos mais longos em pacientes com insuficiência renal, que terão uma taxa de depuração mais lenta do dabigatran. Finalmente, por ser um anticorpo monoclonal, é altamente específico para o dabigatran. Não irá reverter os efeitos anticoagulantes da coumadina, plavix, ou outros NOAC como o rivaroxaban.

Os dados sobre idarucizumab em pacientes que estão realmente sangrando ou sendo operados parecem favoráveis também. Os efeitos reversos do idarucizumabe no ensaio Dabigatran ativo (RE-VERSE AD), um grande estudo de coorte internacional prospectivo de pacientes em dabigatran que recebem idarucizumabe por sangramento grave ou antes de um procedimento cirúrgico urgente, ainda está em curso. Uma análise preliminar dos primeiros 90 pacientes revelou que o idarucizumabe restabeleceu rápida e completamente os parâmetros de coagulação em 88-98% dos pacientes que tiveram tempos de coagulação elevados na linha de base. Entre os pacientes que foram operados, a hemostasia normal foi relatada em 92%, com comprometimento leve a moderado em 8%. Apenas um dos 90 pacientes (1%) teve um evento trombótico nas 72 horas após a administração de idarucizumab. Estes dados espelham os dados de segurança e eficácia do idarucizumabe de estudos humanos e animais anteriores.

Dose

A dose aprovada pelo FDA para idarucizumabe é de 5 mg, que é administrada como duas doses EV separadas de 2,5 mg infundidas durante 5 minutos. A segunda dose deve ser administrada dentro de 15 minutos após a primeira infusão. Não há mudança de dosagem necessária para o comprometimento renal ou hepático.

Aversão

Reações adversas são raras e incluem dor de cabeça (5%) e hipocalemia (7%). Há relatos de casos de complicações graves em pacientes que recebem idarucizumabe, incluindo derrame isquêmico agudo, parada cardíaca, NSTEMI, TVP e EP, mas pensa-se que a incidência seja extremamente baixa.

Cauções

Contraindicações incluem hipersensibilidade ao idarucizumabe ou a qualquer componente da formulação. Os riscos/benefícios da anticoagulação devem ser considerados antes de reverter a anticoagulação com idarucizumabe, uma vez que o estado da doença subjacente pode predispor a eventos trombóticos. No entanto, como é tipicamente reservado para hemorragias com risco de vida, a escala tipicamente favoreceria o seu uso. O custo também é uma consideração. Nem todos os departamentos de emergência podem ser capazes de estocar idarucizumabe devido à necessidade pouco freqüente e seu custo.

Pregnancy

Não há estudos de modelos humanos ou animais de gravidez. Não se sabe se o idarucizumab é excretado no leite materno.

Custo

Uma única dose de 2,5 mg/50 mL de idarucizumab custa $2.100, portanto o tratamento recomendado com duas doses custa $4.200. Isto é ligeiramente mais barato que o PCC de quatro fatores, que custa cerca de $5.000 para um paciente de 80 kg.

Karen Serrano, MD, e Christina Shenvi, MD, são professoras assistentes de medicina de emergência na Universidade da Carolina do Norte. Shenvi autores RX Pad cada mês na EPM. Uma versão deste artigo apareceu originalmente no Emergency Physicians Monthly.