Adiponectin
Adiponectin é predominantemente produzida por tecido adiposo e é outra adipocitocitocitocina específica de adipócitos. Foi descoberta por diferentes grupos e é historicamente também referida como adipoQ, Acrp30, apM1, e GBP28. A adiponectina tem sido amplamente estudada desde sua descoberta nos anos 90 e é considerada como tendo múltiplos efeitos benéficos no metabolismo, incluindo efeitos insulino-sensibilizadores, anti-inflamatórios e antiapoptóticos, em parte não apenas ativando a proteína quinase ativada AMPK (AMPK), mas também melhorando o metabolismo dos esfingolipídios. Ela está presente na forma globular, como trimers (baixo peso molecular), hexamers (peso molecular médio), ou 12-18 multimers (alto peso molecular) no sangue (3-30 mcg ml- 1). Alguns estudos sugerem que a forma de alto peso molecular parece ser a forma biologicamente ativa, pois se correlaciona melhor com os parâmetros metabólicos em humanos. É única na medida em que o seu nível no tecido adiposo e no plasma diminui à medida que a gordura corporal aumenta. Além disso, fatores pró-inflamatórios como TNF e IL-6 diminuem a expressão de adiponectina enquanto agonistas PPAR-γ promovem diferenciação adipocitária e produção e/ou secreção de adiponectina.
Adiponectina melhora a disfunção metabólica relacionada à obesidade. A adiponectina diminui o conteúdo de triglicéridos hepáticos e intramiocelulares, aumentando a oxidação dos ácidos gordos e melhorando assim a sensibilidade insulínica no fígado e no músculo esquelético. Estes efeitos parecem ser mediados em parte pelo aumento da actividade do AMPK. No tecido adiposo, a adiponectina aumenta o número de adipócitos de uma forma parácrina. Em ratos em dietas com alto teor de gordura, a deficiência de adiponectina exacerba a resistência à insulina induzida pela dieta, enquanto a superexpressão de adiponectina nos ratos ob/ob resulta em uma melhor sensibilidade à insulina, aumentando a massa subcutânea do tecido adiposo. A administração de adiponectina diminui o conteúdo de triglicéridos hepáticos e musculares esqueléticos e melhora a sensibilidade insulínica em camundongos obesos KKAy (camundongos agouti overexpressores KK). Em humanos, as concentrações circulantes de adiponectina, que se correlacionam fortemente com a expressão da adiponectina na adipose subcutânea abdominal, foram inversamente associadas com o IMC e a percentagem de gordura corporal. Os níveis de adiponectina plasmática estão fortemente correlacionados com a sensibilidade insulínica hepática e muscular esquelética independente do IMC. O aumento dos níveis de adiponectina plasmática em resposta ao tratamento com pioglitazona, um agonista PPAR-γ, em pacientes com diabetes tipo 2 correlaciona-se com a redução do conteúdo de gordura hepática e melhora da sensibilidade à insulina hepática e periférica. Os níveis de adiponectina plasmática estão inversamente associados ao espectro de doença hepática gordurosa não alcoólica (esteato-hepatite < esteatose simples < histologia hepática normal), graus de necroinflamação hepática, e marcadores de lesão hepática como alanina-aminotransferase elevada. A adiponectina também melhora a função celular β. A adiponectina aumenta a secreção de insulina mediada por glucose e a transcrição da insulina. Os níveis de adiponectina plasmática estão associados à função celular β e ao risco de desenvolver diabetes tipo 2 em humanos.
Adiponectina tem efeitos anti-inflamatórios que contribuem para os seus efeitos metabólicos benéficos. Ratos com deficiência de adiponectina tinham maior expressão de TNF no tecido adiposo e concentrações de TNF circulantes. Por outro lado, a superexpressão da adiponectina nos ratos ob/ob diminuiu a infiltração de macrófagos no tecido adiposo e a expressão de TNF e IL-6. A administração de adiponectina melhorou tanto a inflamação hepática alcoólica quanto a não alcoólica. A adiponectina inibe a transformação das células espumosas, a produção de TNF estimulada por lipopolissacarídeos (LPS) e a ativação do receptor Toll-like NFκB. Estimula a expressão de citocinas anti-inflamatórias, como a IL-10, em macrófagos. A adiponectina também estimula a polarização dos macrófagos para anti-inflamatórios ou tipo M2. Em humanos, a associação negativa da adiponectina com vários marcadores de inflamação tem sido relatada. No entanto, se a adiponectina tem um efeito independente da adiposidade é controverso. Além disso, a adiponectina é paradoxalmente aumentada em doenças inflamatórias crônicas clássicas, como a artrite reumatóide e considerada como desempenhando um papel pró-inflamatório que ainda precisa ser definido com precisão.
Adiponectina também desempenha um papel cardioprotetor. A adiponectina diminui a expressão das moléculas de adesão celular e a fixação de monócitos ao endotélio. A adiponectina inibe a transformação dos macrófagos em células de espuma, ao eliminar a expressão dos receptores de necrófagos classe A e do colesterol intracelular. A adiponectina ajuda a manter as funções endoteliais ativando a NO sintase endotelial, prevenindo a apoptose das células endoteliais, e promovendo a produção de PGE2. A adiponectina inibe a proliferação de células musculares lisas e a agregação e ativação plaquetária. A adiponectina inibe a metaloproteinase tecidual que desempenha um papel importante no desbaste e fissuramento das tampas fibrosas da placa aterosclerótica. Como resultado, a adiponectina contribui para manter a estabilidade da placa de aterosclerose. Além disso, a adiponectina protege o miocárdio da lesão de reperfusão e previne o remodelamento cardíaco patológico da sobrecarga de pressão ou após um infarto do miocárdio. Em humanos, o nível de adiponectina plasmática foi associado ao risco de DAC e infarto do miocárdio após o ajuste do IMC, diabetes e outros fatores de risco. Além disso, a hipoadiponectinemia foi associada independentemente com lesões coronarianas complexas em pacientes com doença arterial coronariana. Como nas doenças inflamatórias clássicas, a adiponectina está paradoxalmente elevada na doença cardiovascular em estágio final ou na insuficiência cardíaca congestiva avançada. O(s) mecanismo(s) e implicações da elevada adiponectina neste cenário não são conhecidos.
Em resumo, múltiplos efeitos benéficos da adiponectina em doenças cardiometabólicas têm sido relatados. Entretanto, um papel causal da adiponectina na disfunção metabólica em humanos tem sido questionado. Além disso, os efeitos terapêuticos da administração de adiponectina em humanos não foram relatados. Um estudo recente usando randomização Mendelian apoiou o papel causal da adiponectina na resistência à insulina, demonstrando uma associação de polimorfismo do gene da adiponectina e sensibilidade à insulina.