La palabra virus apareció en 1599 y originalmente significaba «veneno».
Una forma muy temprana de vacunación conocida como variolación se desarrolló hace varios miles de años en China. Consistía en la aplicación de materiales procedentes de enfermos de viruela para inmunizar a otros. En 1717, Lady Mary Wortley Montagu observó esta práctica en Estambul e intentó popularizarla en Gran Bretaña, pero encontró una gran resistencia. En 1796, Edward Jenner desarrolló un método mucho más seguro, utilizando la viruela vacuna para inmunizar con éxito a un niño contra la viruela, y esta práctica se adoptó ampliamente. Le siguieron las vacunas contra otras enfermedades víricas, incluida la exitosa vacunación contra la rabia de Louis Pasteur en 1886. Sin embargo, la naturaleza de los virus no estaba clara para estos investigadores.
En 1892, el biólogo ruso Dmitry Ivanovsky utilizó un filtro Chamberland para intentar aislar las bacterias que causaban la enfermedad del mosaico del tabaco. Sus experimentos demostraron que los extractos de hojas trituradas de plantas de tabaco infectadas seguían siendo infecciosos después de la filtración. Ivanovsky informó de que una bacteria podría estar produciendo un minúsculo agente infeccioso o toxina, capaz de pasar el filtro.
En 1898 Martinus Beijerinck repitió el trabajo de Ivanovski, pero fue más allá y pasó el «agente filtrable» de una planta a otra, descubrió que la acción no disminuía y concluyó que era infeccioso -se replicaba en el huésped- y que, por tanto, no era una simple toxina. Lo llamó contagium vivum fluidum. Sin embargo, la cuestión de si el agente era un «fluido vivo» o una partícula seguía abierta.
En 1903 se sugirió por primera vez que la transducción por virus podría causar cáncer. En 1908 Bang y Ellerman demostraron que un virus filtrable podía transmitir la leucemia de los pollos, dato ignorado en gran medida hasta la década de 1930, cuando la leucemia pasó a considerarse cancerígena. En 1911 Peyton Rous informó de la transmisión del sarcoma de pollo, un tumor sólido, con un virus, y así Rous se convirtió en el «padre de la virología tumoral». El virus se denominó posteriormente virus del sarcoma de Rous 1 y se entendió que era un retrovirus. Desde entonces se han descrito otros retrovirus causantes de cáncer.
La existencia de virus que infectan bacterias (bacteriófagos) fue reconocida por primera vez por Frederick Twort en 1911 e, independientemente, por Félix d’Herelle en 1917. Como las bacterias se podían cultivar fácilmente, esto condujo a una explosión de la investigación virológica.
La causa de la devastadora pandemia de gripe española de 1918 no estaba inicialmente clara. A finales de 1918, científicos franceses demostraron que un «virus filtrador» podía transmitir la enfermedad a personas y animales, cumpliendo los postulados de Koch.
En 1926 se demostró que la escarlatina está causada por una bacteria infectada por un determinado bacteriófago.
Mientras que los virus de las plantas y los bacteriófagos pueden cultivarse con relativa facilidad, los virus de los animales requieren normalmente un animal huésped vivo, lo que complica enormemente su estudio. En 1931 se demostró que el virus de la gripe podía cultivarse en huevos de gallina fecundados, un método que todavía se utiliza hoy en día para producir vacunas. En 1937, Max Theiler consiguió cultivar el virus de la fiebre amarilla en huevos de gallina y produjo una vacuna a partir de una cepa de virus atenuada; esta vacuna salvó millones de vidas y todavía se utiliza en la actualidad.
Max Delbrück, un importante investigador en el área de los bacteriófagos, describió en 1937 el «ciclo vital» básico de un virus: en lugar de «crecer», una partícula de virus se ensambla a partir de sus piezas constitutivas en un solo paso; finalmente, abandona la célula huésped para infectar otras células. El experimento de Hershey-Chase en 1952 demostró que sólo el ADN, y no las proteínas, entra en una célula bacteriana tras la infección con el bacteriófago T2. La transducción de bacterias por bacteriófagos se describió por primera vez ese mismo año.
En 1949 John F. Enders, Thomas Weller y Frederick Robbins informaron del crecimiento del poliovirus en células embrionarias humanas cultivadas, el primer ejemplo significativo de un virus animal cultivado fuera de animales o huevos de gallina. Este trabajo ayudó a Jonas Salk a obtener una vacuna contra la polio a partir de virus de la polio desactivados; esta vacuna demostró ser eficaz en 1955.
El primer virus que pudo ser cristalizado y cuya estructura pudo, por tanto, ser dilucidada en detalle fue el virus del mosaico del tabaco (TMV), el virus que había sido estudiado anteriormente por Ivanovski y Beijerink. En 1935, Wendell Stanley logró su cristalización para la microscopía electrónica y demostró que sigue siendo activo incluso después de la cristalización. Bernal y Fankuchen obtuvieron en 1941 claras imágenes de difracción de rayos X del virus cristalizado. Basándose en estas imágenes, Rosalind Franklin propuso la estructura completa del virus del mosaico del tabaco en 1955. También en 1955, Heinz Fraenkel-Conrat y Robley Williams demostraron que el ARN purificado del TMV y su proteína de la cápside (cubierta) pueden autoensamblarse en viriones funcionales, lo que sugiere que este mecanismo de ensamblaje también se utiliza dentro de la célula huésped, como había propuesto Delbrück anteriormente.
En 1963, Baruch Blumberg descubrió el virus de la hepatitis B y desarrolló una vacuna contra la hepatitis B.
En 1965, Howard Temin describió el primer retrovirus: un virus cuyo genoma de ARN se transcribía de forma inversa en ADN complementario (ADNc), para luego integrarse en el genoma del huésped y expresarse a partir de esa plantilla. La enzima viral transcriptasa inversa, que junto con la integrasa es un rasgo distintivo de los retrovirus, fue descrita por primera vez en 1970, de forma independiente por Howard Temin y David Baltimore. El primer retrovirus que infectaba a los humanos fue identificado por Robert Gallo en 1974. Posteriormente se descubrió que la transcriptasa inversa no es específica de los retrovirus; los retrotransposones que codifican la transcriptasa inversa son abundantes en los genomas de todos los eucariotas. Entre el diez y el cuarenta por ciento del genoma humano deriva de tales retrotransposones.
En 1975 se aclaró considerablemente el funcionamiento de los oncovirus. Hasta ese momento, se pensaba que estos virus portaban ciertos genes denominados oncogenes que, al insertarse en el genoma del huésped, provocaban cáncer. Michael Bishop y Harold Varmus demostraron que, en realidad, el oncogén del virus del sarcoma de Rous no es específico del virus, sino que está contenido en el genoma de animales sanos de muchas especies. El oncovirus puede activar este protooncogén benigno preexistente, convirtiéndolo en un verdadero oncogén que causa cáncer.
En 1976 se produjo el primer brote registrado de la enfermedad del virus del Ébola, una enfermedad de transmisión viral altamente letal.
En 1977, Frederick Sanger logró la primera secuenciación completa del genoma de cualquier organismo, el bacteriófago Phi X 174. Ese mismo año, Richard Roberts y Phillip Sharp demostraron de forma independiente que los genes de los adenovirus contienen intrones y, por tanto, requieren el empalme de genes. Más tarde se comprobó que casi todos los genes de los eucariotas también tienen intrones.
Una campaña mundial de vacunación dirigida por la Organización Mundial de la Salud de las Naciones Unidas dio como resultado la erradicación de la viruela en 1979.
En 1982, Stanley Prusiner descubrió los priones y demostró que son los causantes de la tembladera.
Los primeros casos de SIDA se registraron en 1981, y el VIH, el retrovirus que lo causa, fue identificado en 1983 por Luc Montagnier, Françoise Barré-Sinoussi y Robert Gallo. Se desarrollaron pruebas de detección de la infección por el VIH mediante la detección de la presencia de anticuerpos contra el VIH. Los enormes esfuerzos de investigación posteriores convirtieron al VIH en el virus mejor estudiado. En 1994 se identificó el virus del herpes humano 8, causante del sarcoma de Kaposi que suele aparecer en los pacientes con sida. A finales de la década de 1990 se desarrollaron varios fármacos antirretrovirales que redujeron drásticamente la mortalidad por sida en los países desarrollados. El tratamiento que existe para el VIH incluye una multitud de medicamentos diferentes denominados colectivamente Terapia Antirretroviral Altamente Activa (HAART). La TARGA ataca muchos aspectos diferentes del virus del VIH, reduciendo eficazmente sus efectos por debajo del límite de detección. Sin embargo, cuando se interrumpe la administración de la TARGA, el VIH se recupera. Esto se debe a que la TARGA no ataca a las células del VIH infectadas de forma latente, que pueden reactivarse.
El virus de la hepatitis C se identificó mediante novedosas técnicas de clonación molecular en 1987, lo que dio lugar a pruebas de cribado que redujeron drásticamente la incidencia de la hepatitis post-transfusión.
Los primeros intentos de terapia génica con vectores virales comenzaron a principios de la década de 1980, cuando se desarrollaron retrovirus que podían insertar un gen extraño en el genoma del huésped. Contenían el gen extraño pero no el genoma viral y, por tanto, no podían reproducirse. A las pruebas en ratones siguieron las realizadas en humanos, a partir de 1989. Los primeros estudios en humanos intentaron corregir la enfermedad genética inmunodeficiencia combinada severa (SCID), pero el éxito clínico fue limitado. Entre 1990 y 1995 se probó la terapia génica en otras enfermedades y con diferentes vectores virales, pero quedó claro que las expectativas inicialmente elevadas eran exageradas. En 1999 se produjo un nuevo revés cuando Jesse Gelsinger, de 18 años, murió en un ensayo de terapia génica. Sufrió una grave respuesta inmunitaria tras recibir un vector de adenovirus. En el año 2000 se informó del éxito de la terapia génica en dos casos de SCID ligada al cromosoma X.
En 2002 se informó de que el poliovirus había sido ensamblado sintéticamente en el laboratorio, representando el primer organismo sintético. Ensamblar el genoma de 7741 bases desde cero, partiendo de la secuencia de ARN del virus publicada, llevó unos dos años. En 2003 se demostró un método más rápido para ensamblar el genoma de 5386 bases del bacteriófago Phi X 174 en dos semanas.
El mimivirus gigante, en cierto sentido un intermedio entre los procariontes diminutos y los virus ordinarios, se describió en 2003 y se secuenció en 2004.
La cepa del virus de la gripe A subtipo H1N1 que mató hasta 50 millones de personas durante la pandemia de gripe española de 1918 se reconstruyó en 2005. Se reconstruyó la información de la secuencia a partir de muestras de tejido conservadas de víctimas de la gripe; luego se sintetizó el virus viable a partir de esta secuencia. La pandemia de gripe de 2009 afectó a otra cepa de la gripe A H1N1, comúnmente conocida como «gripe porcina».
En 1985, Harald zur Hausen había demostrado que dos cepas del virus del papiloma humano (VPH) causan la mayoría de los casos de cáncer de cuello de útero. En 2006 se lanzaron dos vacunas que protegen contra estas cepas.
En 2006 y 2007 se informó de que la introducción de un pequeño número de genes de factores de transcripción específicos en células de la piel normales de ratones o humanos puede convertir estas células en células madre pluripotentes, conocidas como células madre pluripotentes inducidas. La técnica utiliza retrovirus modificados para transformar las células; esto supone un problema potencial para la terapia humana, ya que estos virus integran sus genes en un lugar aleatorio del genoma del huésped, lo que puede interrumpir otros genes y causar potencialmente cáncer.
En 2008 se describió el virofago Sputnik, el primer virofago conocido: utiliza la maquinaria de un virus ayudante para reproducirse e inhibe la reproducción de ese virus ayudante. Sputnik se reproduce en amebas infectadas por mamavirus, un pariente del mimivirus mencionado anteriormente y el mayor virus conocido hasta la fecha.
Un retrovirus endógeno (ERV) es un elemento viral en el genoma que se derivó de un retrovirus cuyo genoma se ha incorporado al genoma de la línea germinal de algún organismo y, por lo tanto, se copia con cada reproducción de ese organismo. Se estima que alrededor del 9 por ciento del genoma humano tiene su origen en los ERV. En 2015 se demostró que las proteínas de un ERV se expresan activamente en embriones humanos de tres días y parecen desempeñar un papel en el desarrollo embrionario y proteger a los embriones de la infección por otros virus.
Desde la invención del Organ-on-a-chip en la década de 2010, el enfoque de ingeniería ha encontrado aplicación en el estudio de muchas enfermedades. El enfoque también se ha introducido en la virología y se están desarrollando modelos en chip. Algunos ejemplos son la invención del modelo de la gripe por el grupo de Donald E. Ingber, la invención del modelo de la enfermedad del virus del Ébola por el grupo de Alireza Mashaghi y la invención del modelo de la hepatitis viral por el grupo de Marcus Dorner. El enfoque de los chips de órganos probablemente sustituirá a los modelos animales para la virología humana.