Resumen
El trastorno del espectro autista (TEA) se define por la copresencia de dos síntomas principales: alteración de la comunicación social y conductas repetitivas y/o intereses restringidos. En los niños y adultos con TEA se observan con regularidad irritabilidad, conductas autolesivas (SIB) y síntomas similares a los del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH). En estas situaciones, a veces se utilizan tratamientos farmacológicos. Los tratamientos basados en los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) han sido objeto de varias publicaciones: informes de casos y estudios controlados, que demuestran su eficacia en los síntomas mencionados anteriormente, aunque no se haya alcanzado un consenso sobre su uso. En este artículo se presentan cuatro casos clínicos de niños diagnosticados de TEA y que además presentan síntomas similares al TDAH y/o SIB y/o otras conductas heteroagresivas o de irritabilidad e impulsividad tratados con dosis bajas de fluoxetina.
1. Introducción
El TEA se define por la copresencia de dos síntomas centrales: alteración de la comunicación social y conductas repetitivas y/o intereses restringidos . El diagnóstico puede realizarse muy tempranamente, generalmente después de los 2 años de edad. En cuanto al tratamiento farmacológico del TEA, sólo se refiere a algunos de los síntomas, como la conducta autolesiva (SIB), la irritabilidad, la ansiedad y los síntomas similares al TDAH. Varios estudios muestran la eficacia de los fármacos antipsicóticos, especialmente los de segunda generación; algunos estudios controlados muestran una mejora de algunos síntomas centrales mediante el tratamiento con ISRS . En general, sin embargo, hay poco consenso en cuanto al tipo de tratamiento con ISRS más eficaz, y los meta-análisis muestran que no hay ningún beneficio clínico para la población adulta y la población infantil con TEA utilizando ISRS; algunos incluso informan de que el tratamiento con ISRS puede ser perjudicial.
El uso de ISRS en niños con TEA ha sido objeto de varios estudios de informes de casos, así como de algunos ensayos clínicos aleatorios (ECA) . Cook et al. utilizaron fluoxetina en 23 niños y adultos con TEA y retraso mental. Este estudio informó de la mejora de algunos síntomas, así como de efectos secundarios significativos (probablemente relacionados con el uso de dosis altas: de 20 a 80 mg/día). En un ensayo cruzado, Hollander et al. observaron una mejora en el comportamiento repetitivo de 39 niños con TEA utilizando una dosis final media de 9,9 mg/día de fluoxetina. Leventhal et al. publicaron un tratamiento con placebo seguido de un ensayo cruzado aleatorio en el que 15 niños con TEA fueron tratados con fenfluramina. Este tipo de tratamiento con ISRS aumenta la liberación de serotonina a una dosis más alta. Sin embargo, el estudio no mostró ningún beneficio claro en el uso de este tratamiento, a pesar de la mejora en la hiperactividad y en las respuestas emocionales y sociales. King et al. utilizaron citalopram en el tratamiento de 149 TEA en niños, demostrando una falta de eficacia general del citalopram. Hollander et al. y McDougle et al. demostraron la eficacia de los ISRS en adultos con TEA: Hollander et al. utilizaron fluoxetina en 37 pacientes adultos y encontraron una mejora en las conductas repetitivas (dosis: 20-80 mg/día). El ensayo de McDougle et al. utilizó fluvoxamina y encontró una mejora en la agresividad y las respuestas inapropiadas en 30 pacientes adultos (dosis máxima de 300 mg/día).
En este artículo, los autores presentan cuatro casos clínicos de niños diagnosticados de TEA con síntomas similares a los del TDAH y/o SIB y/o otros comportamientos heteroagresivos y/o irritabilidad e impulsividad. Cada uno fue tratado con dosis bajas de fluoxetina, especificadas como sigue 2,5 mg/día (formulación líquida) por la mañana durante la primera semana, seguida de un programa de titulación flexible basado en el peso y la tolerabilidad. Se reproduce aquí el protocolo de Hollander et al., en el que los niños con TEA recibieron dosis bajas de fluoxetina. Los pacientes fueron evaluados mediante las Escalas de Impresión Clínica Global (CGI) durante el tiempo de introducción y observación de la fluoxetina. Ninguno había probado un tratamiento con ISRS antes del ensayo reportado.
2. Caso 1
Una niña de 8 años (19 kg) tenía un diagnóstico de TEA según el DSM-5 y los criterios de la ADI-R basados en la información proporcionada por los padres. También presentaba un importante retraso mental, con severos SIB (golpear su cabeza contra objetos y morder sus manos), lo que obligaba a su entorno a mantener una contención física diaria y permanente. Pasa la mayor parte del tiempo en un hospital de día. Recibió el siguiente tratamiento farmacológico: risperidona 2 mg/d y cyamemazine 80 mg/d sin modificaciones de su SIB y al precio de un enlentecimiento importante y una manifestación de tendencia al embotamiento. La puntuación de la gravedad de la enfermedad en el CGI estaba en cinco (marcadamente enferma). Disminuimos y suspendimos la risperidona e iniciamos el ácido valproico. Tras cuatro semanas de ácido valproico 400 mg/día en combinación con ciamazina (60 mg/día), los SIB no mejoraron. Entonces, añadimos fluoxetina 2,5 mg/d y la aumentamos después de una semana a 5 mg/d y a 10 mg/d en la tercera semana. Después de una semana, la escala de mejora de la CGI (CGI-I) estaba en dos; después de tres semanas, bajó a 1 (muy mejorada). También se observó una disminución significativa de la ansiedad, así como la desaparición del SIB (desaparición de la conducta consistente en golpearse y frotarse la cabeza contra los objetos). Sin embargo, hay que señalar que el entorno mantuvo los vendajes en las manos porque seguía mordiéndolas, aunque lo hiciera con menos intensidad que antes. No hubo efectos secundarios. Después de tres meses de fluoxetina, su estado clínico se mantiene estable.
3. Caso 2
Un niño de 12 años (70 kg), con criterios DSM-5 para un TEA y ADI-R que confirma este diagnóstico, presentaba una irritabilidad, violencia e impulsividad extremas, así como SIB (había tirado siete televisores por la ventana). La puntuación de gravedad de la enfermedad en el CGI era de seis (gravemente enfermo). En el hospital de día, donde pasaba la mayor parte del tiempo, era difícil para el personal controlar su impulsividad e imprevisibilidad. Su tratamiento incluía risperidona 4 mg/día así como loxapina 80 mg/día. A pesar de este tratamiento farmacológico, los episodios de agresividad y los SIBs continuaron. Este tratamiento indujo un aumento de peso significativo (8 kg en 5 meses). Se introdujo el tratamiento con fluoxetina 2,5 mg/d y se aumentó a 5 mg/d después de una semana y a 10 mg/d al principio de la tercera semana. Después de una semana, había una puntuación CGI-I de tres, que disminuyó a dos después de dos semanas de tratamiento y a uno después de tres semanas. Esta respuesta clínica positiva permitió reducir la risperidona a 2 mg/día y la loxapina a 60 mg/día. El tratamiento fue bien tolerado por el paciente y comenzó a perder peso (4 kg). Tras dos meses de fluoxetina, su estado clínico permanece estable.
4. Caso 3
Un niño varón de 6 años (30 kg) con criterios DSM-5 y ADI-R para un TEA presentaba problemas de SIB y conductas repetitivas (lavarse las manos durante más de 30 minutos al menos dos o tres veces al día), irritabilidad severa, llanto frecuente, retraimiento social y habla inapropiada. El tratamiento con risperidona 2 mg/día había mejorado la irritabilidad y parcialmente el SIB, pero también había producido un aumento de peso significativo (cuatro kg en tres meses). Parecía necesaria una disminución de la dosis de risperidona. Se inició el tratamiento con fluoxetina 2,5 mg/día, que rápidamente condujo a una reducción del comportamiento inapropiado (por ejemplo, arrastrarse impulsivamente por el suelo en el aula). Después de una semana, la puntuación de la CGI-I estaba en dos. La dosis se aumentó gradualmente a 5 mg/día la segunda semana y a 7,5 mg/día la tercera. Los comportamientos repetitivos disminuyeron gradualmente. Después de tres semanas, la puntuación de la CGI-I era de uno, y se mantuvo estable durante nueve semanas. La dosis de risperidona pudo reducirse a 0,5 mg/día y el peso del paciente se mantuvo igual.
5. Caso 4
Un niño de 12 años (62 kg) con criterios del DSM-5 y de la ADI-R para un caso grave de TEA, que incluía síntomas graves similares a los del TDAH, requería a menudo contención física y no mejoraba a pesar de un tratamiento a largo plazo con risperidona 3 mg/día, así como con melatonina 4 mg al acostarse. La puntuación de la enfermedad según la gravedad del CGI era de 6 (gravemente enfermo). El patrón conductual incluía irritabilidad, marcada agitación, llanto, hiperactividad severa y otros comportamientos típicos de este trastorno. También estaba ansioso, lo que hacía más difícil la situación en su hospital de día, donde pasaba la mayor parte del tiempo. Se inició una prescripción de fluoxetina 2,5 mg/día con una mejora inmediata y completa de los síntomas similares al TDAH: La CGI-I a la semana de tratamiento estaba en un uno, lo que hace que este caso sea el más notable de los cuatro presentados aquí. El tratamiento con fluoxetina se continuó con un aumento de la dosis hasta 5 mg/día para permitir una disminución de la dosis de risperidona a 1 mg/día. La puntuación de la CGI-I se mantuvo estable en uno durante las nueve semanas.
6. Discusión
Estos cuatro casos sugieren que el tratamiento del SIB y de los síntomas similares al TDAH, así como de la irritabilidad en pacientes diagnosticados de TEA, puede mejorar con dosis bajas de fluoxetina (dosis media: 8,75 mg/d; rango: 5-10 mg). En los cuatro casos, se observó una rápida mejora de la hiperactividad, la inquietud y las conductas inadecuadas. Las puntuaciones de la CGI-I medidas estaban casi en dos y tres al final de una semana de tratamiento e incluso bajaron a uno, como se demostró en el caso 4.
También hay que tener en cuenta que todos nuestros pacientes fueron tratados con fármacos antipsicóticos (risperidona), que tuvieron efectos secundarios: además del aumento de peso, también hubo algunas alteraciones emocionales y cognitivas (especialmente en los casos 1 y 2). Con la disminución de los fármacos antidopaminérgicos, los niños se conectaron más cognitiva y emocionalmente. En el caso 1, la risperidona 2 mg/d no sólo no mejoró el SIB, sino que dejó al niño en un estado de embotamiento emocional. Tras el cese de la risperidona y la introducción de la fluoxetina unas semanas después, el niño dejó de golpearse la cabeza e inició una especie de actividad autosensorial, que consistía en tocarse y acariciarse las piernas y los muslos. Incluso se podría extraer la hipótesis de que empezó a apropiarse de su imagen corporal y de su conciencia interoceptiva mejorando sus capacidades interoceptivas que estaban bloqueadas por el tratamiento antipsicótico . En cuanto al caso 2, un niño con TEA con gran impulsividad y la fluoxetina, combinada con risperidona y loxapina, disminuyó sus tendencias agresivas sin producir efectos secundarios (insomnio), aparte de la deseable pérdida de peso. En cuanto al caso 3, TEA con un componente compulsivo (lavado de manos en particular), la introducción de la fluoxetina mejoró notablemente el comportamiento inadecuado y compulsivo y la ansiedad. En cuanto al caso 4, un niño de 50 kg con TEA no verbal con síntomas similares a los del TDAH, la adición de 2,5 mg/d de fluoxetina produjo la mejora más espectacular con un progreso casi inmediato, evaluado una semana después del tratamiento con una puntuación CGI-I de uno. El aspecto más interesante es la rapidez de la respuesta clínica a la fluoxetina: por ejemplo, se observó una rápida evolución clínica en el caso 4, cuando se observó una mejora de los síntomas similares al TDAH (y de la ansiedad) a las 48 horas de la dosis inicial (2,5 mg/día). Por lo que sabemos, en la literatura no se han destacado respuestas tan rápidas a dosis bajas. También en relación con el caso 4, podría ser posible que la mejora de los síntomas similares al TDAH sea el resultado de la disminución de la ansiedad. También se podría precisar la noción de «dosis baja»: dado el peso de los niños, la relación dosis/peso no es insignificante y puede compararse con las dosis estándar de 20 mg/día en adultos para el caso 1 y el caso 3. Sin embargo, es importante señalar que en varios estudios el rango de dosis fue superior a la dosis estándar de 20 mg en adultos y en niños . También es interesante citar los trabajos relativos a la venlafaxina, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina-serotonina que, a una dosis baja (18,75 mg/día), es más bien un ISRS, demostrando beneficios en adolescentes y adultos con TEA.
Con respecto a los posibles mecanismos de acción, se podrían discutir varias perspectivas. Podrían depender de algunas de las preguntas que nuestros informes de casos dejaron sin respuesta. En primer lugar, cabría preguntarse si existe una acción de inicio más breve que la acción antidepresiva que se considera vinculada a la inhibición de la recaptación de serotonina. En caso afirmativo, también cabría preguntarse si esto es un argumento suficiente para considerar otro mecanismo de acción. Esta cuestión podría abordarse en relación con el siguiente punto. En segundo lugar, cabría preguntarse si la fluoxetina tiene o no una función específica (¿obtendríamos los mismos resultados con otros ISRS?). Como se mencionó en la introducción, la fluoxetina es el ISRS más examinado en los problemas de conducta relacionados con el TEA en niños, adolescentes y adultos. Un gran estudio abierto con citalopram en niños con TEA no reportó beneficios. Un estudio con fluvoxamina en adultos con TEA mostró resultados positivos . En caso de que la fluoxetina tenga un papel específico, podría ser interesante recordar que la fluoxetina, a diferencia de otros ISRS, aumenta los niveles extracelulares de norepinefrina y dopamina en el córtex prefrontal de los ratones, probablemente a través del bloqueo de los receptores 5-HT2C y que la fluoxetina parece ser el único ISRS con riesgo de abuso . En tercer lugar, cabe preguntarse si una dosis tan baja de ISRS es realmente suficiente. Si la respuesta es afirmativa, ¿sería posible considerar mecanismos alternativos? Por ejemplo, los ISRS parecen actuar como un estimulante esteroidogénico cerebral selectivo a dosis muy bajas que son inactivas en la recaptación de 5-HT.
En conclusión, en estos informes de casos, encontramos que la prescripción de fluoxetina, además de valproato y ciamemazina (Caso 1) o a la risperidona (Casos 2, 3 y 4), podría ser eficaz en los síntomas conductuales graves asociados con el TEA en los niños. Es importante informar a los psiquiatras infantiles sobre esta posibilidad terapéutica, aunque sea difícil predecir la tasa de respondedores sobre la base de estos casos y de la literatura. El papel de la comedicación sigue sin respuesta ya que ninguno de nuestros casos estaba en monoterapia con fluoxetina.
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no hay conflictos de intereses en relación con la publicación de este trabajo.