La endometritis crónica (EC) es una condición médica grave implicada en el 12-46% de los casos de pacientes infértiles . La inflamación del endometrio es la característica básica descrita en esta condición acompañada de la presencia de un porcentaje elevado de células plasmáticas junto con varios agentes infecciosos asociados a la sintomatología de la enfermedad . La idea de que la EC y la infertilidad comparten una fuerte conexión no fue introducida hasta hace poco como un área de interés.
La naturaleza compleja relacionada con su diagnóstico y tratamiento hace que la EC sea un asunto que requiere mucho tiempo para ser abordado. Un método implementado principalmente para el diagnóstico es el examen histológico de la biopsia endometrial, que se considera la herramienta de diagnóstico estándar de oro en manos de los profesionales hoy en día . Sin embargo, debido a la presencia de células inflamatorias en el endometrio en circunstancias normales, el diagnóstico de la EC se convierte en un reto. El empleo de la histeroscopia de fluidos puede ayudar a revelar micro pólipos, edema estromal e hiperemia focal o difusa. La asociación de la EC con la presencia de eosinófilos en el endometrio, junto con el empleo del anticuerpo CD138 para las células plasmáticas, han surgido con la promesa de un diagnóstico más eficaz. Se necesitan criterios establecidos para el diagnóstico con el fin de asegurar un diagnóstico óptimo y un tratamiento oportuno y exitoso.
En particular, durante el tratamiento de fertilización in vitro (FIV), se espera que la EC se encuentre en alrededor del 42% de las mujeres que presentan un fallo de implantación recurrente (FRI). La receptividad endometrial -un factor que ejerce un enorme impacto en un ciclo de FIV- se ve comprometida por el microambiente endometrial anormal que caracteriza a la EC. Las pacientes que declaran una endometritis crónica acompañada de FRI presentan tasas de éxito pobres en los ciclos de FIV. La sutil patología de la EC hace que el diagnóstico sea una tarea difícil de realizar, especialmente en pacientes de FIV para las que el tiempo es esencial. En última instancia, los médicos optan por múltiples enfoques diagnósticos para asegurar una interpretación precisa de los síntomas.
El tratamiento de la EC se basa en la administración de varios antibióticos dependiendo del tipo de microbio que se haya detectado. Los tratamientos antibióticos se administran principalmente por vía oral y se realiza un nuevo examen endometrial tras el tratamiento. Cabe destacar que, además de las diferencias en los tipos de antibióticos incluidos, también existen discrepancias significativas en cuanto a la dosis de cada antibiótico y los diferentes esquemas sugeridos por cada práctica. Tras el régimen de antibióticos, se preveía una mejora de la receptividad endometrial. Sin embargo, en la literatura no se ha establecido ninguna correlación significativa entre el enfoque terapéutico con antibióticos y los resultados positivos en la FIV, inclinándose hacia el consenso de que la administración de antibióticos por vía oral no mejora el resultado de la FIV.
Las respuestas inmunitarias que se presentan en la EC raramente se convierten en una inflamación sistemática , por lo que la pregunta que se planteó nuestro equipo de expertos fue «¿por qué entonces aplicar un protocolo terapéutico sistemático con antibióticos?» Presentamos aquí un conjunto de pacientes con EC tratadas con infusión intrauterina de un régimen antibiótico tras un esquema antibiótico oral estándar infructuoso. El objetivo de este trabajo se centra en presentar a los profesionales un enfoque alternativo novedoso que se basa principalmente en la infusión intrauterina de antibióticos para estos pacientes y encuentra su fuerza a través de la combinación de las opciones actuales en un modo más robusto, fiable y más eficaz de la gestión exitosa de CE.
Presentación de casos
Todos los pacientes fueron remitidos a nuestra clínica informando de numerosos intentos fallidos de FIV en el pasado y un diagnóstico de CE. La investigación se llevó a cabo por motivos de RIF para todos. Se estableció la permeabilidad tubárica en todas las pacientes. El análisis de semen de las parejas categorizó a las pacientes como factor no masculino. Por último, el perfil hormonal de la hormona folículo-estimulante (FSH), la hormona luteinizante (LH) y la hormona antimülleriana (AMH) proporcionó los criterios necesarios para perseguir la posibilidad de concepción natural. En particular, los niveles de FSH de las tres pacientes se registraron respectivamente como sigue Paciente 1: 5,12 mIU/ml, Paciente 2: 3,1 mIU/ml, Paciente 3: 5,81 mIU/ml. Además, los niveles de AMH se registraron como sigue Paciente 1: 18 ng/ml, Paciente 2: 26 ng/ml, Paciente 3: 20 ng/ml. El estado general de fertilidad saludable que se concluyó para todas fue efectivamente subvertido por la presencia de CE, ya que el examen histológico de la biopsia endometrial y el análisis microbiológico proporcionaron evidencia de endometritis. Este hecho se describe en la Fig. 1. En la siguiente sección se informa sobre el tratamiento de estas pacientes, siendo el enfoque idéntico para las tres. Se proporciona información detallada sobre los protocolos empleados en el tratamiento de la EC para el diagnóstico, la terapia y el tratamiento de la infertilidad.
Micrografía SEM de la superficie endometrial de una paciente con EC. Obsérvese la presencia de una gruesa capa de moco (derecha) que contiene restos y glóbulos rojos. b Detalle de la Fig. 1a. El moco y las abundantes bacterias se adhieren a las microvellosidades y a los cilios de las células epiteliales del endometrio
Histeroscopia diagnóstica
Todas nuestras pacientes fueron sometidas a una histeroscopia diagnóstica en la fase folicular del ciclo menstrual, utilizando un minitelescopio con lente de 3 mm de DE, 1058 ángulos de campo visual equipado con una vaina diagnóstica de 3,5 mm de DE. Se empleó solución salina para distender la cavidad uterina, mientras que se utilizó una fuente de luz de 300 W con bombilla de xenón, una cámara digital y una pantalla de vídeo en color de 21 pulgadas. Se realizó una vista panorámica de la cavidad y una evaluación exhaustiva de la mucosa endometrial. El diagnóstico de endometritis se realizó en todos los casos teniendo en cuenta la presencia de endometrio polipoide, micropólipos, edema estromal e hiperemia difusa.
Biopsia endometrial
Se realizó una biopsia endometrial utilizando una cureta de Novak de 3 mm conectada a una jeringa de 20 ml para el análisis del agente infeccioso. Para minimizar el riesgo de contaminación, tras colocar un espéculo vaginal y limpiar el ostium uterino externo con una solución de yodo, se introdujo la cánula de Novak bajo control visual en la cavidad uterina teniendo cuidado de evitar cualquier contacto con las paredes vaginales. Las muestras de endometrio se diluyeron en 2 ml de solución salina y se dividieron en dos alícuotas, para su análisis histológico y microbiológico.
Análisis histológico
Para la fijación de las muestras de endometrio se empleó formol neutro y parafina. Para teñir las microsecciones se empleó hematoxilina y eosina. La presencia de un aumento de la densidad estromal, un edema estromal superficial y una inflamación estromal pleomórfica fueron los principales hallazgos que constituyeron una prueba de la presencia de CE.
Análisis microbiológico
Las muestras de endometrio se tiñeron con Gram y se colocaron en un medio de agar, Columbia Agar Base al 5% de sangre de oveja, Chocolate Agar, Mannitol Salt Agar y Mac Conkey Agar (Bio Merieux, Roma, Italia). Las muestras se incubaron durante 48 horas en aire o en CO2 al 5% antes de su evaluación. Para la identificación de las bacterias se emplearon los criterios publicados (Dade International Inc., Milán, Italia). El análisis reveló especies de Mycoplasma y agentes de Ureaplasma urealyticum que se describen como el factor etiológico más frecuente en la literatura.
Régimen antibiótico oral
En función de los agentes infecciosos detectados y del resultado del antibiograma, se administró un tratamiento antibiótico adecuado. Siguiendo las directrices y la rutina de la práctica clínica establecida por nuestra clínica, el régimen incluyó doxiciclina. Este antibiótico administrado por vía oral se prescribió durante un período de 21 días.
Reevaluación y tratamiento de infusión de antibióticos intrauterinos
Tras el tratamiento tradicional de la EC mediante la administración de antibióticos por vía oral, la reevaluación histológica y microbiológica proporcionó pruebas de una condición parcialmente mejorada -respecto a la gravedad de la EC. No obstante, indicaba un fracaso en el tratamiento significativo de la EC, ya que los resultados de la reevaluación eran en general bastante desalentadores. En los tres casos, tras la administración de antibióticos por vía oral, el estado del entorno endometrial se describió como ligeramente mejorado pero persistente, ya que los hallazgos histológicos y microbiológicos indicaban la persistencia de la inflamación y de los agentes infecciosos en las tres pacientes. La evaluación con el microscopio electrónico de barrido (MEB) mostró la condición mejorada pero persistente (Fig. 2).
a Superficie endometrial después del tratamiento oral para la CE. Nótese la presencia de moco filamentoso (abajo) y agregados de glóbulos rojos (parte superior central). b Detalle de la Fig. 2a. En el epitelio se observa material fibrinoso con glóbulos rojos (centro) -posiblemente emergente a través de la diapedesis- y bacterias aisladas (centro e inferior derecha)
En un esfuerzo por proporcionar un enfoque de mayor eficacia en el tratamiento de la naturaleza persistente de la EC, se ofreció a las pacientes la opción de la infusión intrauterina de antibióticos. Todas las pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de iniciar el tratamiento de infusión intrauterina de antibióticos. El Consejo de Ética de la Clínica Génesis de Atenas aprobó el protocolo del estudio de acuerdo con la declaración de Helsinki.
A continuación se detallan los detalles del diseño de la estrategia respecto al protocolo terapéutico. De acuerdo con las directrices de administración de ciproxina, tal y como se indica en el certificado de protección suplementario del agente antibiótico, se recomienda que el tratamiento antibiótico en pacientes que informan de enfermedad inflamatoria pélvica (EIP) conste de 10 días de tratamiento. Basándonos en ello, nuestro tratamiento incluyó de forma similar 10 días de tratamiento respectivamente. Sin embargo, el tratamiento de infusión intrauterina no pudo realizarse en 10 días consecutivos de tratamiento. Cada infusión intrauterina se realizó cada 3 días por la razón de que el fluido de la infusión anterior todavía estaba presente en la cavidad cuando se observó el segundo día después de la administración, una observación que se despejó al tercer día. Por lo tanto, el ciclo de tratamiento se fijó para un período de un mes que incluía 10 infusiones dentro de este plazo. En cuanto al volumen empleado por infusión intrauterina, cada infusión incluía 3-4 ml, un volumen coherente con la capacidad máxima de la cavidad. En cuanto al régimen antibiótico empleado, nuestro protocolo incluía la solución para infusión intravenosa de ciprofloxacina a una concentración de 200 mg/100 ml. La infusión de antibióticos se realizó empleando un catéter de reemplazo embrionario blando de 23 cm.
Después del tratamiento, las pacientes fueron remitidas para una reevaluación durante la fase folicular del ciclo menstrual posterior con biopsia endometrial, para su examen histológico y microbiológico -como se describió anteriormente. La reevaluación aportó pruebas alentadoras de que el tratamiento de infusión intrauterina de antibióticos no sólo fue bien tolerado por las pacientes sin que se produjera ningún acontecimiento adverso o imprevisto, sino que también consiguió mitigar en gran medida los signos de endometritis. Este hecho se refleja en la Fig. 3. Una vez comprobada la eficacia del tratamiento y la descripción de la buena fisiología y el buen estado del endometrio, se invitó a las pacientes a buscar un embarazo mediante concepción natural. Las tres pacientes lograron una concepción natural. La paciente 1 informó de una concepción espontánea 4 meses después de la infusión intrauterina. La paciente 2 concibió naturalmente en 2 meses y la paciente 3 en 6 meses después del tratamiento. La paciente 1, de 35 años, presentaba un historial de 6 intentos fallidos de FIV y 7 años de infertilidad. La paciente 2, de 38 años, presentaba 3 intentos previos de FIV fallidos y 5 años de infertilidad. La paciente 3 a la edad de 33 años estaba acompañada de 4 intentos previos fallidos de FIV y 4 años de infertilidad. Tanto la paciente 1 como la 3 informan de embarazos sin complicaciones a las 19 y 20 semanas respectivamente. En el caso de la paciente 2, la concepción natural tras el tratamiento intrauterino de la EC dio lugar al nacimiento de gemelos en la semana 37 de gestación. Su peso respectivo fue de 2660 g y 2680 g con excelentes puntuaciones de APGAR.
a Superficie endometrial tras el tratamiento intrauterino para la CE. La superficie aparece limpia con abundantes pinopodios. b Detalle de la Fig. 3a. Obsérvese la presencia de pinopodios completamente desarrollados y de un pequeño agregado de moco (abajo a la izquierda)
El motivo de remisión de todas las pacientes se centró en el RIF y el CE. La gravedad del RIF descrita por los intentos fallidos de FIV osciló entre 3 y 6 ciclos de tratamiento de FIV sin éxito y los años de infertilidad oscilaron entre 4 y 7. Todas las pacientes de entre 33 y 38 años fueron sometidas a un protocolo idéntico de tratamiento que incluía un enfoque antibiótico oral seguido de una primera evaluación y posterior infusión intrauterina en caso de tratamiento infructuoso, seguida de una evaluación final que confirmaba la eficacia del tratamiento. Cabe destacar que la edad y los antecedentes reproductivos cargados fueron los únicos elementos distintivos en esta serie de casos.
Todas las histeroscopias fueron realizadas por KS. Los análisis de MEB se realizaron en el Centro de Microscopía Innovadora de Atenas (AIM) y las imágenes de MEB respectivas fueron desarrolladas y proporcionadas por YN. Todos los análisis microbiológicos fueron realizados por NN y todas las infusiones de antibióticos intrauterinos fueron realizadas por KS.