Abstract
El cadmio es un metal pesado de considerable toxicidad con un impacto destructivo en la mayoría de los sistemas orgánicos. Está ampliamente distribuido en los seres humanos, siendo las principales fuentes de contaminación el humo de los cigarrillos, la soldadura y los alimentos y bebidas contaminados. Los impactos tóxicos se discuten y parecen ser proporcionales a la carga corporal de cadmio. La desintoxicación del cadmio con EDTA y otros quelantes es posible y se ha demostrado que es terapéuticamente beneficiosa en humanos y animales cuando se realiza siguiendo protocolos establecidos.
1. Introducción
El cadmio (Cd) es un metal de origen natural situado en la Tabla Periódica de los Elementos entre el zinc (Zn) y el mercurio (Hg), con un comportamiento químico similar al Zn. Generalmente existe como catión divalente, complejado con otros elementos (por ejemplo, CdCl2). El Cd existe en la corteza terrestre en alrededor de 0,1 partes por millón , encontrándose generalmente como una impureza en los depósitos de Zn o plomo (Pb), y por lo tanto se produce principalmente como un subproducto de la fundición de Zn o Pb.
Comercialmente, el Cd se utiliza en pantallas de televisión, láseres, baterías, pigmentos de pintura, cosméticos y en la galvanización del acero, como barrera en la fisión nuclear, y se utilizaba con el zinc para soldar juntas en tuberías de agua de plomo antes de la década de 1960. Se producen aproximadamente 600 toneladas métricas al año en Estados Unidos y se importan unas 150 toneladas métricas .
La exposición humana al Cd se produce principalmente por inhalación o ingestión. Entre el diez y el cincuenta por ciento del polvo de cadmio inhalado se absorbe, dependiendo del tamaño de las partículas. La absorción por contacto con la piel es insignificante. Se absorbe entre el cinco y el diez por ciento del Cd ingerido, también en función del tamaño de las partículas. La absorción intestinal es mayor en personas con deficiencia de hierro, calcio o zinc .
Fumar cigarrillos se considera la fuente más importante de exposición al cadmio en el ser humano . Los niveles de Cd en sangre y riñón son sistemáticamente más altos en los fumadores que en los no fumadores. La inhalación debida a la exposición industrial puede ser importante en entornos laborales. por ejemplo, la soldadura o el soldeo, y puede producir una neumonitis química grave .
La exposición al cadmio se produce por la ingestión de alimentos contaminados (por ejemplo, crustáceos, vísceras, verduras de hoja, arroz de ciertas zonas de Japón y China) o agua (ya sea por antiguas tuberías de agua selladas con Zn/Cd o por contaminación industrial) y puede producir efectos en la salud a largo plazo. La contaminación de medicamentos y suplementos dietéticos también puede ser una fuente de contaminación .
2. Absorción y distribución
Después de la absorción, el Cd es transportado por todo el cuerpo, generalmente unido a una proteína que contiene un grupo sulfhidrilo como la metalotioneína. Alrededor del 30% se deposita en el hígado y el 30% en los riñones, y el resto se distribuye por todo el cuerpo, con una vida media de eliminación de veinticinco años . La vida media del cadmio en la sangre se ha estimado entre 75 y 128 días, pero esta vida media representa principalmente la deposición en los órganos, no la eliminación del cuerpo. En consecuencia, los niveles de Cd en sangre, pelo y orina son malos sustitutos de la carga corporal y reflejan principalmente la exposición reciente, como ocurre también con los demás metales pesados. La estimación precisa de la carga corporal de Cd requerirá pruebas de provocación en orina.
3. Mecanismos de toxicidad
Se ha demostrado la toxicidad del cadmio en varios órganos, como se discute más adelante. El cadmio induce lesiones tisulares mediante la creación de estrés oxidativo , cambios epigenéticos en la expresión del ADN , inhibición o regulación al alza de las vías de transporte particularmente en el segmento S1 proximal del túbulo renal . Otros mecanismos patológicos incluyen la interferencia competitiva con la acción fisiológica del Zn o el Mg, la inhibición de la síntesis del hemo y el deterioro de la función mitocondrial, que puede inducir la apoptosis. Se ha observado el agotamiento del glutatión, así como la distorsión estructural de las proteínas debido a la unión del Cd a los grupos sulfhidrilos. Estos efectos se magnifican por la interacción con otros metales tóxicos, como el Pb y el As, y posiblemente se ven mejorados por el Zn o el Se (véase más adelante) y por factores que aumentan los niveles de Nrf2.
4. Toxicidad clínica
Los estigmas clínicos de la toxicidad del cadmio dependen de la vía, la cantidad y la tasa de exposición. El principal órgano de impacto tóxico en el ser humano es el riñón, donde el segmento S1 del túbulo proximal es un objetivo principal de la deposición de Cd, con defectos clínicamente observables en la reabsorción de proteínas, aminoácidos, glucosa, bicarbonato y fosfato (síndrome de Fanconi) como resultado del daño oxidativo inducido por el Cd en las proteínas de transporte y las mitocondrias, que puede inducir la apoptosis de las células tubulares . Se están buscando terapias antioxidantes eficaces, y hay pruebas in vitro de que el selenio y el zinc pueden antagonizar, al menos parcialmente, los efectos tóxicos del cadmio. Alrededor del 30% del cadmio corporal se deposita en la región de los túbulos renales, como ya se ha comentado, siendo el daño tubular proporcional a la cantidad de cadmio no unido a la metalotioneína . Los diabéticos son más susceptibles al daño tubular renal por exposición al Cd que los controles .
El cadmio también puede alterar el metabolismo de la vitamina D en el riñón, con un impacto deletéreo en los huesos. Este efecto, unido a la alteración directa por el Cd de la absorción intestinal del calcio y a la alteración del metabolismo del colágeno, puede producir osteomalacia y/o osteoporosis . El ejemplo más extremo de este proceso es la enfermedad itai-itai en Japón, que combina el dolor severo de la osteomalacia con la osteoporosis, la disfunción tubular renal, la anemia y la malabsorción de calcio.
Los mecanismos de toxicidad del Cd en el hueso incluyen la estimulación del factor de crecimiento de fibroblastos 23, que induce la fosfaturia y disminuye la captación de fosfato, lo que conduce a la osteomalacia . El Cd es tóxico para los osteoblastos MC3T3 por mecanismos desconocidos y estimula los osteoclastos, induciendo así la osteoporosis . El Cd disminuye los niveles séricos de osteocalcina en las ratas. Al parecer, estos factores se combinan para inducir la calciuria, aumentar la resorción ósea y disminuir la densidad mineral ósea en los niños expuestos al Cd .
El cadmio afecta al sistema cardiovascular de varias maneras. La literatura es algo contradictoria, pero gran parte de ella apoya un papel del Cd en la inducción de la hipertensión y la diabetes , con un aparente impacto tóxico directo en la transcripción de genes en el endotelio vascular . Las pruebas epidemiológicas relacionan el Cd con la muerte súbita cardíaca, la enfermedad arterial periférica, el aumento del grosor de la íntima media vascular y el infarto de miocardio. Los mecanismos propuestos incluyen la alteración de los canales de calcio y la vasoconstricción directa, así como la inhibición del NO y posiblemente de otros vasodilatadores. El Cd también induce directamente el estrés oxidativo, aumenta la peroxidación de los lípidos y agota el glutatión. El cadmio se acumula en la pared de la aorta. Al parecer, el cadmio es introducido en la pared vascular por monocitos cargados de Cd que se diferencian en células espumosas. El cadmio también se deposita en las células musculares lisas vasculares y produce la apoptosis de las células endoteliales. También se han documentado daños estructurales directos en el miocardio .
La hematopoyesis se ve afectada negativamente, sobre todo en la enfermedad de itai-itai donde se observa una anemia grave, en asociación con una marcada supresión de la producción de eritropoyetina . La hemólisis también puede ser un factor en la producción de anemia asociada al Cd, que puede producir índices de deficiencia de hierro a pesar del aumento de las reservas corporales de Fe resultantes de la hemólisis y del aumento de la absorción duodenal de Fe .
De forma similar, el sistema inmunitario sufre un deterioro inducido por el Cd a varios niveles. La exposición prenatal al Cd puede perjudicar la producción postnatal de células T y la respuesta a la inmunización, así como el desarrollo desregulado de los timocitos. La exposición postnatal al Cd induce la detención del ciclo celular y la apoptosis en los esplenocitos. El Cd induce un aumento de las tasas de autoinmunidad, una mayor producción de anticuerpos inespecíficos y una menor producción de anticuerpos específicos contra antígenos. La proliferación de linfocitos y la actividad de las células asesinas naturales también son suprimidas por el Cd. La metalotioneína protege contra la toxicidad inmunológica del Cd.
El cadmio tiene una considerable capacidad de disrupción endocrina, al parecer, desregulando todas las hormonas hipofisarias . En la encuesta NHANES 2007-8, los niveles elevados de Cd en sangre se asociaron con la supresión de la producción de TSH, mientras que el aumento de Cd en orina se asoció con niveles séricos elevados de T3 y T4 .
Se considera que el cadmio es un metaloestrógeno, pero las pruebas que apoyan esta afirmación son más sólidas en los estudios in vitro e in vivo en animales que en los estudios poblacionales en humanos . Se basa en parte en la unión del Cd a los receptores de estrógeno del cáncer de mama . Parece que los efectos del Cd similares a los del estrógeno son el resultado de un mecanismo diferente al de los estrógenos esteroideos.
La infertilidad masculina en ratas debido a la exposición al Cd se debe al daño de la barrera sangre-testis, lo que disminuye la adhesión de las células germinales y conduce a la pérdida de células germinales, a la reducción del número de espermatozoides y a la subfertilidad o infertilidad. Los estudios con ratas sugieren además que el Cd puede inducir la producción de prostaglandina F2alfa, que provoca la vasoconstricción cavernosa y la supresión de la síntesis y secreción de testosterona en el macho, así como la destrucción del cuerpo lúteo y del feto en la hembra. Esto se produce quizás a través de la inhibición de la proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis (StAR), que es responsable del paso que limita la tasa de la esteroidogénesis. Sin embargo, los estudios epidemiológicos en humanos no han apoyado al Cd como causa de la infertilidad masculina o de la disfunción eréctil.
La exposición al cadmio es un factor de riesgo conocido para desarrollar resistencia a la insulina . En la experiencia coreana de la NHANES, existe una fuerte correlación entre el Cd en sangre y el desarrollo del síndrome metabólico , cuyos mecanismos permanecen sin dilucidar pero pueden implicar una distorsión mecánica del receptor de insulina. El efecto del Cd en la resistencia a la insulina puede ser minimizado por la suplementación de Fe, Ca, Mg y Zn (que también disminuye los riesgos asociados al Cd de cánceres, fracturas, trastornos vasculares y mortalidad total) .
Se ha observado que el cadmio provoca estrés oxidativo y alteraciones de la membrana histológicamente visibles en el sistema nervioso central, con reducción de la actividad de la acetilcolinesterasa, aumento de los marcadores de estrés oxidativo, agotamiento del glutatión, la superóxido dismutasa 2 y otros antioxidantes, y agotamiento de la catalasa, la glutatión peroxidasa y la glutatión-S-transferasa . Al parecer, estos cambios han provocado la apoptosis de las células corticales del sistema nervioso central, posiblemente debido a la fosforilación de la proteína quinasa II dependiente de calcio/calmodulina. El Cd también puede inhibir el influjo a través de los canales de calcio.
Clinicamente, los humanos con Cd elevado en sangre u orina demuestran una disminución del nivel de atención y de la memoria . Además, los seres humanos con niveles elevados de Cd en la orina presentan una disminución significativa de la audición de bajas frecuencias . Del mismo modo, las ratas con niveles elevados de Cd en la orina muestran una disminución de la capacidad de aprendizaje. El cadmio intranasal destruye la función del nervio olfativo en la rata. El cadmio aumenta la frecuencia de la actividad eléctrica cortical espontánea en la rata, alarga la latencia de los potenciales sensoriales evocados y deteriora la capacidad de seguimiento de frecuencias incluso en ratas sin depósitos cerebrales de Cd detectables.
La Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos considera que el Cd es un carcinógeno de clase B1 . Existen pruebas contradictorias que relacionan la exposición al Cd con el cáncer de mama y niegan esa relación . El cáncer de próstata también está correlacionado con el consumo de Cd, así como el cáncer de páncreas . En la tercera cohorte de la NHANES, el Cd se asoció con el cáncer de páncreas y de pulmón y con el linfoma no Hodgkin. Otros investigadores han encontrado una asociación plausible entre el Cd y el cáncer de pulmón y pruebas débiles de una relación entre el Cd y el linfoma no Hodgkin .
5. Reducción de la carga corporal
No hay acuerdo en la literatura sobre el tratamiento de la toxicidad del Cd. Los estudios en humanos son escasos y anecdóticos. Aunque existen protocolos clínicos para el uso de EDTA, DMPS y DMSA , se basan en su mayor parte en la experiencia clínica y en estudios in vitro y en animales . El EDTA es el agente más ampliamente aceptado para el uso clínico. Aunque puede parecer axiomático que la reducción de la carga corporal de Cd disminuya sus efectos tóxicos, no todas las autoridades están de acuerdo en que estén indicadas medidas activas más allá de la evitación, al menos para la intoxicación aguda, donde existe la preocupación de que la quelación pueda agravar el daño a los túbulos renales . Sin embargo, en el caso de las exposiciones crónicas, existen pruebas considerables de la eficacia clínica de la quelación, tanto en humanos como en animales de experimentación. Se han utilizado varios quelantes. Los quelantes disponibles clínicamente son el EDTA, el DMPS, el DMSA y el Anti-Lewisite británico (BAL). El BAL es más tóxico que sus derivados, el DMPS y el DMSA, y rara vez se utiliza clínicamente. También se están investigando varios quelantes experimentales, como el DTPA (disponible en la Reserva Estratégica Nacional para el envenenamiento por radiación), el NaB , y otros, pero no están disponibles clínicamente en la actualidad.
Está claro que el EDTA , el DMPS , y el DMSA aumentan la excreción urinaria de Cd, pero el DMSA parece tener poco impacto en la carga corporal total de Cd . Los estudios in vitro e in vivo sugieren que el EDTA es superior al DMSA en la movilización del Cd intracelular. En el uso clínico, al EDTA se le atribuye un informe anecdótico de alivio de la artritis reumatoide , así como la reducción del estrés oxidativo , y la reducción de la toxicidad general de los metales . La eficacia del EDTA parece mejorar con el uso concomitante de glutatión, que también protege contra la nefrotoxicidad; la eficacia también puede mejorar con el uso concomitante de antioxidantes, incluido el manitol, así como la tiamina, la metionina o el zinc. El DMPS no se ha estudiado tan extensamente como el EDTA y el DMSA, pero parece ser eficaz en ratas, está disponible sin receta en Alemania y se puede preparar legalmente en los Estados Unidos.
El EDTA está aprobado por la FDA para el plomo y otros metales pesados, y tiene un largo historial de uso seguro. No debe administrarse más rápido que un gramo por hora ni en dosis superiores a tres gramos por sesión. Las sesiones deben estar separadas al menos por cinco días, y la reposición de minerales esenciales debe hacerse por vía oral entre las sesiones. Existen varios protocolos eficaces que aplican estos principios .
El Cd también está presente de forma significativa en el sudor durante la sauna, que parece ser una modalidad moderadamente exitosa para reducir la carga corporal de Cd sin riesgo de daño tubular , aunque a un ritmo más lento que el de la quelación intravenosa con EDTA.
6. Conclusión
Según el Tercer Informe Nacional sobre Exposición Humana a Productos Químicos en el Medio Ambiente (NHANES), la exposición al Cd está muy extendida en la población general . No existen normas que correlacionen las mediciones de Cd en sangre u orina con la toxicidad clínica, por lo que no se pueden extraer conclusiones sobre la importancia de los niveles en sangre u orina. Esto también es cierto ya que los niveles en sangre y orina no se correlacionan con la carga corporal, como se ha comentado anteriormente. Dada la ubicuidad del Cd en el medio ambiente, la toxicidad multisistémica del Cd como se ha discutido anteriormente, y la naturaleza generalmente benigna del tratamiento con EDTA administrado bajo cualquiera de los protocolos clínicos antes mencionados, parecería razonable examinar a los individuos de alto riesgo (fumadores, personas con exposiciones industriales, etc., como se ha mencionado anteriormente) y a aquellos con indicaciones clínicas potenciales y tratar a aquellos con niveles elevados de Cd en la provocación.