Los entusiastas de la música local abrieron el local el 14 de enero de 1977. El nombre se inspiró en una conocida canción, «Tipitina», de Professor Longhair, que también actuó allí hasta su muerte en 1980. Antes de adoptar el nombre de «Tipitina’s», el local era conocido como «The 501 Club», en referencia a su dirección (501 Napoleon Avenue). Tipitina’s es uno de los clubes más conocidos de Nueva Orleans. El edificio en sí se construyó en 1912, y antes de convertirse en Tipitina’s, sirvió como casa de juego, gimnasio y burdel.
En los primeros años, tenía un bar de zumos, un restaurante y un bar. El único vestigio del bar de zumos es el plátano del logotipo de Tipitina. A principios de la década de 1980, los estudios de la emisora de radio WWOZ se encontraban en uno de los apartamentos del piso superior del club. Durante esa época, WWOZ transmitía ocasionalmente un programa de Tipitina’s en directo bajando literalmente un micrófono al interior del club a través de un agujero en el suelo. Tipitina’s cerró por un tiempo durante la Feria Mundial de 1984, cuando gran parte de la escena musical local se trasladó a los locales de la Feria y sus alrededores. En 1998, Tipitina’s abrió un segundo local en North Peters Street, en el barrio francés, que durante un tiempo también fue un local de música en directo y estaba abierto para eventos y fiestas privadas, pero actualmente está cerrado. Además de gestionar estos locales, Tipitina’s ha creado la Fundación Tipitina’s, una organización sin ánimo de lucro para apoyar a la música y los músicos locales. El objetivo principal de la Fundación Tipitina’s es proporcionar instrumentos musicales y uniformes a las bandas de música de los institutos públicos de Nueva Orleans. La Fundación ha sido especialmente activa en el apoyo a los músicos damnificados por el huracán Katrina.
Durante el período anual del Festival del Patrimonio del Jazz de Nueva Orleans, Tipitina’s organiza una serie de conciertos titulada «Fess Jazztival», que es un juego de palabras con el «Festival de Jazz» y el apodo de Professor Longhair, «Fess».
En diciembre de 2018, Tipitina’s fue comprado por los miembros de la banda de improvisación Galactic, con sede en Nueva Orleans, a Mary y Ronald von Kurnatowski, que eran propietarios del local desde 1997.