Compartir
Por R. Duncan Hite, MD
En los Estados Unidos, el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) afecta a más de 250.000 personas al año, provocando la muerte hasta en el 40 por ciento de los casos. Dado que la edad es un factor de riesgo para el SDRA, el número de pacientes aumentará a medida que la población estadounidense envejezca.
El impacto del SDRA
Los supervivientes se enfrentan a estancias prolongadas en la UCI con ventilación mecánica y a una disminución de la calidad de vida, mientras que los costes sustanciales repercuten en el individuo y en el sistema sanitario. Una amplia variedad de afecciones agudas comunes (infecciones, traumatismos, transfusiones, etc.) sirven de desencadenantes, contribuyen a la complejidad y gravedad e influyen en la respuesta a los enfoques de tratamiento.
Terapia de sustitución del tensioactivo
La degradación, inhibición e inactivación del tensioactivo es un factor bien caracterizado y fisiológicamente importante en la patogénesis del SDRA. Los recién nacidos prematuros (nacidos antes de las 32 semanas de gestación) corren un alto riesgo de desarrollar dificultad respiratoria neonatal (SDRA). A lo largo de dos décadas, el tratamiento de sustitución con surfactante (TSR) se convirtió en un componente estándar en el cuidado de los lactantes con SDRN, lo que condujo a una drástica reducción de las tasas de mortalidad infantil.
El éxito del TSR en el SDRN llevó tanto a los clínicos como a los investigadores a buscar con entusiasmo los posibles beneficios del TSR para el SDRA en adultos y niños. Desgraciadamente, múltiples ensayos clínicos multicéntricos de gran tamaño con TRS no lograron demostrar una mejora de los resultados clínicos, y disminuyeron el interés y el apoyo a la investigación continua de este enfoque terapéutico.
Es interesante que varios ensayos de TRS informaron de mejoras transitorias en la oxigenación y la función pulmonar, que no se mantuvieron tras la finalización de la TRS. Estas observaciones reflejan muy probablemente el impacto de la degradación del TRS exógeno a través de los mismos mecanismos que dieron lugar a la lesión del surfactante endógeno del paciente.
Enfoques de mejora del TRS
Nuestro equipo de investigación demostró que las fosfolipasas secretoras A2 (sPLA2s) hidrolizan los fosfolípidos del surfactante y sirven como un potente mecanismo para la degradación del surfactante en pacientes con SDRA, incluyendo las etapas tempranas y tardías de la enfermedad. En particular, la isoforma sPLA2 del Grupo IIA (PLA2G2A) está aumentada en el líquido BAL de los pacientes con SDRA y se correlaciona con el agotamiento del fosfatidilglicerol (PG), un fosfolípido aniónico que contribuye a una interacción biofísica de importancia crítica con la proteína B del surfactante (SP-B). Este trabajo también demostró que PLA2G2A hidroliza los fosfolípidos alveolares tanto en la interfaz aire-líquido como en la subfase acuosa, y que las proteínas surfactantes hidrofóbicas (SP-B y SP-C) protegen el surfactante de la hidrólisis por sPLA2.
Estos datos sugieren que los enfoques revisados de la TER – que anticipan y tienen en cuenta la cinética de la degradación del tensioactivo, incluyendo la inhibición de la sPLA2 y/o las preparaciones de tensioactivos diseñadas de forma única (haciendo hincapié en las PG y las proteínas tensioactivas) – pueden proporcionar mejoras importantes que mejoran los resultados de los ensayos clínicos anteriores.
En busca de esa ambición, nuestros esfuerzos actuales se han centrado en modelos animales de SDRA que pueden caracterizar completamente el curso temporal de la degradación y disfunción del surfactante, incluyendo los cambios en PLA2G2A, PG y SP-B. A partir de estos resultados, se están desarrollando nuevos enfoques de TRS que reducen la gravedad del SDRA y aceleran su resolución, y que se utilizarán en futuros ensayos clínicos de fase I/II.
No es de extrañar que los resultados negativos de los ensayos multicéntricos de TRS hayan provocado el pesimismo de muchos. A pesar de estos factores de disuasión, nuestro optimismo persiste debido a la firme teoría original que subyace a la TER y al desarrollo de nuevos enfoques que buscan revisar y perfeccionar la TER a través de una mejor comprensión de la farmacocinética de la TER en el contexto del SDRA.
El Dr. Hite es presidente del Departamento de Medicina de Cuidados Críticos del Instituto Respiratorio de la Clínica Cleveland. Se puede contactar con él en el 216.445.3099 o en [email protected].
Compartir
- síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) r. duncan hite intercambio respiratorio terapia de sustitución de surfactante