Los estreptococos del grupo Viridans (VGS) son patógenos oportunistas Gram-positivos que forman parte de la flora gastrointestinal y orofaríngea normal. Clínicamente, los VGS son agentes causantes de endocarditis infecciosa y bacteriemia en pacientes inmunodeprimidos y neutropénicos. La resistencia a múltiples fármacos (MDR) está aumentando dentro de los VGS, ya que muchos aislados son ahora resistentes a la ampicilina, las fluoroquinolonas y los macrólidos. Como ocurre con la mayoría de los patógenos, se necesitan nuevos métodos de tratamiento para combatir las infecciones por VGS. La daptomicina (DAP) es un antibiótico lipopéptido con actividad bactericida contra las bacterias Gram-positivas. La DAP ha demostrado ser eficaz contra las infecciones MDR, incluyendo el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) y los enterococos resistentes a la vancomicina (VRE). Anteriormente, Akins et al obtuvieron cepas de VGS resistentes a la DAP tras una exposición nocturna a la DAP en un modelo de vegetación endocárdica simulada. Utilizando dos cepas de Streptococcus oralis (1647 y 1648) y una cepa de Streptococcus mitis (1643), demostramos que la resistencia a la DAP hasta 256 μg/mL podía obtenerse durante la noche en condiciones estándar de laboratorio con una única exposición a la DAP de 4 μg/mL. Mediante la secuenciación del genoma completo, identificamos mutaciones de pérdida de función en el gen cdsA para las tres cepas VGS. Estas mutaciones revirtieron cuando las cepas resistentes fueron pasadas en serie hasta que se observó la susceptibilidad. cdsA es esencial en estreptococos mejor estudiados como S. pneumoniae y S. pyogenes. CdsA es responsable de catalizar la conversión del ácido fosfatídico (PA) en citidina difosfato-diacilglicerol (CDP-DAG), que es un intermediario clave en la biosíntesis de los principales fosfolípidos que se encuentran en las membranas bacterianas, incluyendo el fosfatidilglicerol (PG) y la cardiolipina (CL). Utilizando cromatografía líquida/espectrometría de masas (LC/MS), confirmamos las mutaciones de pérdida de función de CdsA en cada una de las cepas resistentes a DAP, como lo demuestra la ausencia de PG y CL, y la acumulación de PA en estas cepas. Además, hemos identificado un nuevo glicolípido en nuestra cepa de S. mitis. Estos datos demuestran que la resistencia a DAP procede a través de una nueva vía de adaptación en S. mitis y S. oralis en comparación con MRSA y VRE; que cdsA no es esencial en estos VGS y que la adaptación a DAP resulta en una composición de lípidos de membrana alterada en estos organismos.
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Fondos de puesta en marcha de UT-Dallas a KP y GM069338 y EY023666 de NIH a ZG.