Thomas Jefferson se matriculó en William & Mary el 25 de marzo de 1760, a la edad de 16 años. Había recibido su educación temprana de tutores en casa y, más tarde, como interno en escuelas enseñadas por clérigos anglicanos. Cuando llegó a Williamsburg, el joven erudito dominaba los clásicos y era capaz de leer autores griegos y latinos en el original, práctica que continuó durante toda su vida.
Además de la escuela de filosofía -el curso colegial en el que se matriculó Jefferson- William & Mary incluía una escuela de gramática para niños de entre 12 y 15 años; la escuela de divinidad, donde los jóvenes que habían completado sus estudios en la escuela de filosofía se preparaban para la ordenación en la Iglesia de Inglaterra; y la Escuela India, fundada para la educación y cristianización de los niños indios.
Jefferson se alojaba y hospedaba en la William & Mary en el edificio conocido hoy como Sir Christopher Wren Building, asistiendo a las comidas comunales en el Gran Salón y a las oraciones matutinas y vespertinas en la Capilla. Recibió clases de filosofía natural (física, metafísica y matemáticas) y filosofía moral (retórica, lógica y ética). Estudiante entusiasta y diligente, mostraba una ávida curiosidad en todos los campos y, según la tradición familiar, a menudo estudiaba 15 horas al día. Su amigo más cercano en la universidad, John Page de Rosewell, informó que Jefferson «podía separarse de sus amigos más queridos, para volar a sus estudios».
En William & Mary, Jefferson recibió clases de William Small. Un escocés que había sido educado en el Marischal College de Aberdeen, Small había sido nombrado profesor de filosofía natural en 1758. Poco después de la llegada de Jefferson, Small asumió también las funciones de profesor de filosofía moral cuando esa cátedra quedó vacante por la marcha de Jacob Rowe. Small introdujo a Jefferson en los escritos de Locke, Bacon y Newton, y despertó el interés por la ciencia en el joven y entusiasta estudiante.
Fue una época turbulenta en la historia de la W&M, un periodo caracterizado por la agitación política, la disminución de la disciplina y la tensión entre el profesorado y la Junta de Visitantes. Sin embargo, Jefferson prosperó bajo la tutela de Small. Más tarde escribió: «Fue mi gran fortuna, y lo que probablemente fijó los destinos de mi vida, que el Dr. William Small de Escocia fuera entonces profesor de matemáticas, un hombre profundo en la mayoría de las ramas útiles de la ciencia, con un feliz talento de comunicación, modales correctos y caballerosos y una mente amplia y liberal.»
El curso de estudios de Jefferson en W&M duró dos años, y luego pasó a leer leyes durante los siguientes cinco años bajo George Wythe, el distinguido jurista que se convertiría en el primer profesor de leyes en William &Mary en 1779. Jefferson se refirió a Wythe como «mi primer y mejor amigo», y añadió que «con él estoy en deuda por las primeras impresiones que han tenido la influencia más saludable en el curso de mi vida». A través de Wythe y Small, Jefferson conoció al gobernador Francis Fauquier, y con frecuencia se unía a los tres hombres mayores cuando cenaban juntos en el Palacio del Gobernador. Jefferson -que decía que la música era «la pasión favorita de mi alma»- también era invitado a participar en los musicales de Palacio, tocando el violín o el violonchelo.
Dumas Malone, biógrafo de Jefferson en el siglo XX, escribió que la historia de los días de estudiante de Jefferson en Williamsburg «es la historia del… primer florecimiento de una mente extraordinaria». Como estudiante en William & Mary, el joven Jefferson tenía un punto de vista ideal desde el que observar y ser enseñado por los líderes de la colonia mientras se preparaba para ocupar su lugar entre ellos.