Osmolalidad de los fluidos y concentración de Na+
Desde hace tiempo se reconoce que la sed es estimulada por aumentos en la concentración extracelular de osmolitos no permeables, como el Na+, que provocan el movimiento osmótico del agua de las células del cuerpo. Así, las soluciones hiperosmóticas de glucosa y urea no aumentan la ingesta de agua, pero sí lo hacen las soluciones hipertónicas de NaCl o sorbitol. Este aumento de la osmolalidad plasmática efectiva (pOsm) estimula los osmorreceptores cerebrales situados en el órgano vascular de la lámina terminal (OVLT), una estructura del cerebro anterior basal que carece de barrera hematoencefálica y que, por tanto, puede responder fácilmente a las alteraciones del pOsm. De hecho, los aumentos de pOsm de sólo un 1-2% estimulan la sed en los animales, y los aumentos adicionales provocan aumentos proporcionales en la ingesta de agua. La sed se estimula cuando las proyecciones del OVLT activan las neuronas del área preóptica mediana en la lámina terminalis ventral a la comisura anterior, aunque no se ha determinado el circuito neural subsiguiente que media la sed y el comportamiento de beber. Otras proyecciones del OVLT a los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo estimulan la secreción de VP. La destrucción quirúrgica del OVLT elimina tanto el consumo de agua como la secreción neurohipofisiaria de VP en respuesta al aumento de la pOsm.
Dada esta disposición, la osmorregulación se concibió inicialmente como un sistema de retroalimentación negativa de un solo bucle en el que la deshidratación aumenta la pOsm y, por lo tanto, proporciona un estímulo para la sed, mientras que la ingesta de agua sirve para disminuir la pOsm de vuelta a la normalidad y, por lo tanto, provoca la saciedad mediante la eliminación de la señal excitatoria para la sed. Sin embargo, el sistema de control de la sed osmorreguladora no puede ser tan simple en su organización porque se produce un retraso sustancial entre el momento en que se ingiere el agua y el momento en que aparece en la circulación (a partir del cual puede afectar al pOsm y a los osmorreceptores cerebrales). En concreto, tanto en perros como en humanos, el agua ingerida tarda entre 10 y 20 minutos en producir disminuciones significativas del pOsm, mientras que la sed y la ingesta de agua terminan mucho más rápidamente (al igual que la secreción de VP). Por lo tanto, debe producirse un estímulo temprano que señale al cerebro en previsión de la rehidratación posterior. Este efecto se asemeja a los reflejos de avance que se encuentran en el control de numerosas funciones autonómicas (por ejemplo, la secreción de insulina en respuesta al sabor de la comida antes de su digestión y asimilación).
Este elemento de anticipación en el control de la ingesta de agua fue aclarado por una serie de elegantes investigaciones realizadas por Ramsay y sus colegas. Su investigación utilizó perros como sujetos experimentales, aunque trabajos posteriores extendieron sus hallazgos a primates humanos y no humanos. En resumen, se observó que los perros deshidratados bebían agua rápidamente, pero dejaban de hacerlo al cabo de unos minutos, mucho antes de que la dilución del plasma sanguíneo fuera evidente. Esta inhibición temprana de la sed (y de la secreción de VP) se producía incluso cuando los perros tenían una fístula gástrica, que drenaba el agua ingerida de sus estómagos y, por tanto, impedía la posibilidad de rehidratación. Los mismos efectos rápidos se produjeron cuando los perros bebieron solución hipertónica de NaCl (aunque, en última instancia, cuando se absorbió la solución salina y se elevó el pOsm, los perros tuvieron aún más sed y secretaron más VP que antes, como cabía esperar). Estas observaciones ponen de manifiesto la importancia de una señal inhibitoria temprana en el control de la ingesta de agua y sugieren su base: una entrada neural al cerebro desde la orofaringe, asociada a la deglución rápida durante el acto de beber, que permitía a los perros medir su ingesta. Esta señal tenía un efecto inhibidor rápido pero temporal sobre la sed y la secreción de VP. Cuando el agua ingerida se absorbía posteriormente y el pOsm se diluía de nuevo a niveles normales, se producía una terminación más sostenida de la sed y la secreción de VP debido a la rehidratación. Esta disposición hipotética es coherente con el hallazgo de que no se observó una inhibición rápida de la sed y la secreción de VP en perros deshidratados cuando se les intuyó en el estómago un volumen de agua comparable al consumido, sin pasar por la orofaringe.
Las ratas también utilizan señales de retroalimentación temprana de la bebida, aunque a través de un mecanismo diferente. Cuando a las ratas se les infundió por vía intravenosa una solución hipertónica de NaCl para estimular la secreción de VP, 5 minutos de ingesta de agua provocaron una rápida disminución de los niveles plasmáticos de VP sin cambios notables en el pOsm. Estos efectos no estaban asociados al acto de beber, ya que la ingesta del mismo volumen de solución salina isotónica no tenía ningún efecto sobre los niveles plasmáticos de VP. Así pues, los animales parecían responder a la composición del líquido ingerido y no a su volumen. Además, hallazgos anteriores habían indicado que las ratas sedientas bebían mayores cantidades de agua cuando se ligaba el esfínter pilórico (impidiendo así el vaciado gástrico) y que las cargas de agua gástrica en las ratas producían rápidos descensos en los niveles de VP en plasma antes de que se produjera una reducción sustancial del pOsm. Estas observaciones sugieren colectivamente la existencia de un receptor visceral de osmo o Na+ que detecta el agua ingerida después de que el líquido salga del estómago y antes de que entre en la circulación general.
Fibras del nervio vago se proyectan desde las vísceras abdominales hasta el área postrema y el núcleo adyacente del tracto solitario (AP/NTS) en el tronco cerebral. En consonancia con la posibilidad de que estas fibras sirvan para mediar los efectos tempranos del agua ingerida, se produjo un considerable exceso de consumo de alcohol en ratas sedientas cuando se destruyeron estas fibras nerviosas sensoriales mediante la inyección sistémica de la neurotoxina capsaicina. También se observó un exceso de consumo cuando se eliminaron los sitios de proyección mediante lesiones del AP/NTS. En ambos casos, los animales actuaron como si ya no recibieran un mensaje temprano de que se había consumido agua; es decir, siguieron bebiendo. Sólo después, cuando el agua ingerida se había absorbido y diluido en el plasma circulante, los osmorreceptores del OVLT se vieron afectados y la sed se redujo. Los receptores viscerales de osmo o Na+ también han sido implicados por los hallazgos de que la sed puede ser estimulada por cargas gástricas de solución hipertónica de NaCl, antes de que se detecten los aumentos sistémicos de pOsm. Del mismo modo, la sed resultante de la privación de agua durante la noche aumenta considerablemente con una carga gástrica de solución salina hipertónica.
Las ratas con lesiones del AP/NTS tienen otras características de osmorregulación alterada. Además de beber cantidades excesivas de agua cuando tienen sed, también presentan una secreción atenuada de VP en respuesta a la infusión de solución salina hipertónica por vía intravenosa y una excreción urinaria alterada de una carga de NaCl administrada. Además, beben solución hipertónica de NaCl en rachas inusualmente grandes, como si no recibieran las señales tempranas de la solución deshidratante de los receptores viscerales de Na+. Estos resultados sugieren un importante papel del AP/NTS en la osmorregulación de las ratas. Dado que el PA carece de barrera hematoencefálica, es posible que detecte directamente alguna característica pertinente de la composición de los fluidos corporales, además de recibir información de las vísceras. Las observaciones de que las ratas con lesiones de AP/NTS secretan VP normalmente en respuesta a una solución hipertónica de manitol, pero no en respuesta a una solución salina equi-osmolar, proporcionan más información de que esta zona del tronco cerebral desempeña un papel en la regulación del Na+ más que en la osmorregulación.
En resumen, está bien establecido que los osmorreceptores cerebrales median la sed y la secreción de VP en respuesta a los aumentos de pOsm. Sin embargo, también son importantes otros factores, ya que la bebida y la secreción neurohipofisiaria pueden verse influenciadas incluso cuando no son evidentes los cambios en el pOsm circulante. Por ejemplo, una «señal anticipatoria» de los receptores viscerales de osmo o Na+ contribuye de forma importante a estas respuestas reguladoras en las ratas. Estos receptores se proyectan al AP/NTS, lo que implica un papel para estas estructuras del tronco cerebral en la regulación del Na+ que es coherente con otros hallazgos en los que el AP/NTS fue destruido quirúrgicamente. La organización de los circuitos neuronales relevantes que controlan la ingesta de agua y la secreción neurohipofisiaria de VP queda por aclarar, al igual que la diferencia en su funcionamiento en respuesta a las cargas de NaCl y a las cargas osmóticas que no contienen Na+, y sus contribuciones separadas al control del apetito de NaCl, la sed y la secreción de VP.