 Resumen |
El síndrome de Cowden (SC) es una genodermatosis multisistémica autosómica dominante poco frecuente, que generalmente afecta a la piel, la mucosa oral, la tiroides, la mama y el tracto gastrointestinal. Se caracteriza por una aparición tardía en la 2ª o 3ª década de la vida, un extraordinario potencial de transformación maligna, especialmente de mama y tiroides, y una mutación identificable en la línea germinal. En el 80% de los casos, el gen supresor de tumores humanos, el homólogo de la fosfatasa y la tensina (PTEN) está mutado; las mutaciones que afectan a los genes KILLIN, SDH B/D, PIK3CA y AKT1 representan el resto de los casos. Sus signos clínicos no sólo son las «perlas esenciales» para el diagnóstico precoz y preciso del SC, sino que también ayudan a la detección oportuna de la neoplasia, ya que preceden en varios años al desarrollo del cáncer. Describimos el primer informe indio y el tercero mundial de polidactilia con SC, revisamos esta entidad destacando los recientes desarrollos clínicos y hacemos hincapié en el cribado regular y exhaustivo para la rápida identificación y gestión de los crecimientos potencialmente malignos. También hemos diseñado una rutina de trabajo de referencia, así como un programa de cribado detallado para estos pacientes.
Palabras clave: Genodermatosis, síndrome de hamartoma múltiple, homólogo de fosfatasa y tensina, KLLN (Killin), síndrome de predisposición hereditaria al cáncer
Cómo citar este artículo:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrome: Informe de un caso, actualización y propuesta de rutinas de diagnóstico y vigilancia. Indian J Dermatol 2015;60:255-9
Cómo citar esta URL:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrome: Informe de un caso, actualización y propuesta de rutinas de diagnóstico y vigilancia. Indian J Dermatol 2015 ;60:255-9. Disponible en: https://www.e-ijd.org/text.asp?2015/60/3/255/156360
¿Qué se sabía?
- El síndrome de Cowden (SC) es una rara genodermatosis compleja multisistémica autosómica dominante, debida en su mayor parte a mutaciones en PTEN
- Tiene notables asociaciones malignas que requieren un cribado agresivo.
| Introducción |
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El síndrome de Cowden (SC), documentado desde 1963, es un raro síndrome autosómico dominante multisistémico hamartomatoso, de predisposición al cáncer con penetrancia incompleta, con penetración incompleta, expresividad variable y mutación del gen PTEN (phosphatase and tensin homolog), cuyas manifestaciones mucocutáneas, prácticamente universales, evolucionan lentamente y pueden ir seguidas de una miríada de afecciones de alguno/muchos órganos/sistemas -los más frecuentes son el tiroides, la mama, el esqueleto y el tracto gastrointestinal- que terminan con el desarrollo de un cáncer, al menos uno, en el 40% de los pacientes. Aquí se presenta un caso de SC con pápulas mucocutáneas características, bocio, sindactilia y una rara asociación de polidactilia, documentada sólo dos veces antes. Se revisan brevemente las características más destacadas y los avances recientes del SC y se propone una rutina de trabajo y vigilancia de referencia.
| Informe de un caso |
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Una mujer de 41 años se presentó con numerosas lesiones sólidas elevadas en el cuello, las axilas, las ingles y la frente desde hace 5 años. Había nacido con un dígito extra en la mano derecha y en el pie izquierdo, el primero amputado quirúrgicamente hace dos décadas. Fue sometida a una tiroidectomía subtotal por bocio multinodular hace 2 años. La exploración física reveló palidez, macrocefalia, sindactilia (2º y 3º dedos del pie derecho; dedos medio y anular izquierdos) y polidactilia del pie izquierdo y un muñón post-amputación adyacente al dedo meñique derecho. El examen dermatológico reveló múltiples pápulas en la frente; marcas cutáneas en el cuello, la axila y la ingle; un nódulo verrugoso en el dorso de los dedos anular izquierdo y derecho; una cicatriz cervical en la línea media (de tiroidectomía) y una lengua «empedrada» con pápulas coalescentes. Se la diagnosticó como un caso de CS y se la investigó: Las pruebas hemotológicas fueron normales, excepto la hemoglobina (9 gm%); biopsia de un nódulo acral: Marcada hiperqueratosis, acantosis y papilomatosis; estudios de imagen (ecografía de abdomen y pelvis, radiografía de tórax, ECG, resonancia magnética cerebral y ecocardiografía) y algunas pruebas especiales (endoscopia digestiva alta, colonoscopia y mamografía): Normal. No fue posible realizar la prueba de la mutación del gen PTEN. Los acrocordones y las pápulas faciales fueron electrocauterizados, los nódulos acrales fueron extirpados y se aconsejó una vigilancia anual.
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Figura 1: Sindactilia bilateral (2º y 3º dedos) y polidactilia unilateral (pie izquierdo) Haga clic aquí para ver |
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Figura 2: Numerosas pápulas del color de la piel sobre la frente Haga clic aquí para ver |
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Figura 3: Múltiples marcas cutáneas hiperpigmentadas sobre el cuello Haga clic aquí para ver |
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Figura 4: «Aspecto empedrado» de la lengua Haga clic aquí para ver |
| Discusión |
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Aunque fue descrita originalmente por Costello, Lloyd y Dennis definieron esta entidad, bautizándola en honor a Rachel Cowden, su paciente que murió de cáncer de mama.
La mutación detectable en la línea germinal del supresor tumoral PTEN, presente en el cromosoma 10q23.3, y la pérdida de función de la proteína resultante, que provoca un crecimiento celular incontrolado a través de la vía de la fosfoinositol-3-quinasa/AKT, se dan en el 80% de los pacientes que cumplen los criterios diagnósticos del CS. El gen de la succinato deshidrogenasa B/D (SDHB/D) está implicado en aproximadamente el 10% de los pacientes. La subexpresión de los genes PTEN o KILLIN -un nuevo gen supresor de tumores regulado por TP 53, que se encuentra junto al gen PTEN y funciona de forma similar a éste, pero que se transcribe en sentido contrario- debido a la pérdida de función, por otros mecanismos como la hipermetilación, puede explicar la mayoría de los casos de SC restantes. Con el reciente descubrimiento de los genes de la subunidad catalítica alfa de la fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato-3 (PIK3CA) y AKT1, los genes de susceptibilidad al SC son actualmente seis; sin embargo, PTEN, KILLIN y SDHB/D representan el 92% de los casos. ,
Los criterios de diagnóstico del SC fueron propuestos inicialmente por Salem y Steck en 1983. El Consorcio Internacional Cowden (1995) recomendó una clasificación revisada para determinar las familias de CS, a las que se añadieron el carcinoma de células renales y de endometrio en 2000.
La plétora de lesiones, sobre todo mucocutáneas que evolucionan lentamente, que se describen a continuación, obligan al dermatólogo a sospechar este síndrome e iniciar un estudio oportuno y un cribado agresivo.
Las manifestaciones mucocutáneas, aparentes en el 99-100% de los pacientes, van desde pápulas faciales, habitualmente trichilemmomas, queratosis acral (70%), fosetas palmoplantar (40%) , y acrocordones (15%) hasta lipomas subcutáneos; se producen lesiones distróficas menos características, atróficas, quísticas y ungueales, así como tumores benignos. El nevus lineal de Cowden, un nevus epidérmico no orgánico característicamente asociado al SC segmentario de tipo 2, se ha establecido recientemente (2007) como una entidad distinta. Se producen carcinomas de células basales, de células de Merkel y de células escamosas. Las lesiones orales (en el 83%) se presentan generalmente como pápulas linguales blancas coalescentes que dan un «aspecto de adoquín».
Las manifestaciones extracutáneas se producen en aproximadamente el 90%, afectando con mayor frecuencia (67%) a la glándula tiroides en forma de bocio coloide, quiste del conducto tirogloso, tiroiditis (3%), hipo/hipertiroidismo, adenoma y carcinoma (12%). ,,,
Las anomalías esqueléticas se manifiestan en un tercio de los pacientes; la macrocefalia, más extendida (80%) y la polidactilia, inusual, comunicada sólo dos veces anteriormente; , siendo otras el paladar alto arqueado (15%), la facies adenoidea, la cifoescoliosis, el quiste óseo y la sindactilia. Se han descrito afecciones mamarias en el 50-76%; , sobre todo fibroadenoma (80%) y enfermedad fibroquística (60%), esta última normalmente precancerosa que se manifiesta en el 36% de las mujeres afectadas como tumores. El riesgo elevado (85%) de adquirirlo a una edad joven (media de cuarenta años) y la aparición frecuente de cáncer de mama bilateral (25%) exige una vigilancia estricta y una mastectomía profiláctica, si es necesario. ,
La endoscopia gastrointestinal (GI) visualiza pólipos (en el 85%), más frecuentemente colorrectales; patológicamente: Predominantemente hamartomatosos , pero con un 16% de riesgo a lo largo de la vida de adquirir un carcinoma colorrectal.
El manejo sólo puede ser sintomático o estético después de un alto índice de sospecha y un trabajo minucioso (propuesto en ) permite un diagnóstico precoz del SC. Las lesiones mucocutáneas responden rápidamente a la acitretina sistémica, pero reaparecen al suspenderla. Las pápulas faciales se han probado con todas las modalidades de tratamiento de las verrugas. Las futuras opciones de tratamiento pretenden restaurar las vías moleculares asociadas a PTEN. Un objetivo temprano de la proteína diana de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) y la supresión de la vía exagerada PI3K/Akt mediante una administración oportuna de rapamicina pueden ser saludables, según un estudio, completado en octubre de 2012, por el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos. Se ha establecido el papel de la vitamina E como coadyuvante y agente preventivo contra el cáncer en los pacientes con CS con mutaciones de SDH.
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Tabla 1: Propuesta de estudio de referencia para el síndrome de Cowden Haga clic aquí para ver |
Como las manifestaciones mucocutáneas del SC preceden al desarrollo del cáncer en varios años, el asesoramiento dermatológico puede proporcionar a estos pacientes una oportunidad de cribado experto para la prevención del cáncer. Proponemos una rutina de cribado adaptada de las directrices de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (actualizadas en 2010), modificada por un inicio más temprano -a los 21 años- de la mamografía/resonancia magnética de mama anual, USG de tiroides a partir de los 10 años de acuerdo con las recomendaciones de Reigert-Johnson et al., e histerectomía y tiroidectomía profilácticas.
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Tabla 2: Rutina de cribado propuesta para el síndrome de Cowden Haga clic aquí para ver |
Las pruebas genéticas para detectar aberraciones genéticas ayudarán al manejo del cáncer, por ejemplo los pacientes con hipermetilación de KILLIN, en los que existe una mayor tasa de cáncer de mama (3 veces) y renal (>2 veces) que los que tienen mutaciones de PTEN, pueden tomar decisiones informadas a los pacientes sobre cuándo deben iniciar la vigilancia del cáncer y si deben considerar cirugías profilácticas. Aquellos con mutaciones en SDH pueden beneficiarse potencialmente de la vitamina E complementaria. A pesar de la alta incidencia de mutaciones esporádicas en el CS -como también en nuestro caso- a los familiares de primer grado también se les debería aconsejar la realización de pruebas genéticas.
| Conclusión |
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Al igual que nuestra paciente, la mayoría de ellas se presentan simplemente para el manejo estético de sus lesiones mucocutáneas proporcionando al dermatólogo una ventana de oportunidad. Por lo tanto, el aumento de nuestra sospecha, el estudio adecuado y el cribado agresivo como se propone ayudarán a llegar a un diagnóstico oportuno, facilitando así un manejo exitoso.
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¿Qué hay de nuevo?
- Tras el descubrimiento de nuevos genes de susceptibilidad al SC, su número se ha elevado a seis, incluyendo ahora PTEN, KILLIN , SDHB/D,PIK3CA y AKT1
- El despliegue de nuevos genes en la patogénesis del SC ha abierto el camino a nuevas modalidades de tratamiento como la vitamina E y ayudará a señalar a los pacientes adecuados para el asesoramiento genético
- Sirolimus para el tratamiento de hamartomas en el SC
- Rutina de estudio de referencia para pacientes con SC recién diagnosticados
- Rutina de cribado agresiva basada en las recientes incidencias de varios cánceres en el SC
- El primer informe indio y el tercero mundial de polidactilia con SC.
Figuras
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