Síndrome autoinmune poliglandular tipo 1 o Polendocrinopatía autoinmune-Distrofia ectodérmica (APECED) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la destrucción de los tejidos endocrinos, candidiasis mucocutánea crónica y otros trastornos ectodérmicos.
Descripción
El diagnóstico clínico de la APECED se basa en la presencia de al menos dos de los tres criterios diagnósticos siguientes:
- Candidiasis mucocutánea crónica,
- Hipoparatiroidismo crónico, y
- Insuficiencia suprarrenal autoinmune
Sin embargo, los pacientes suelen desarrollar también otras enfermedades, como: hipogonadismo, alopecia, hepatitis crónica, gastritis atrófica crónica, anemia ernicida, vitíligo, malabsorción, hipotiroidismo, queratoconjuntivitis, hipofisitis y IMDM.
La APECED se caracteriza por una herencia autosómica recesiva. La APECED está causada por mutaciones en el gen AIRE, que codifica la proteína AIRE. La proteína actúa probablemente como un factor de transcripción.
Síntomas
- La candidiasis mucocutánea crónica (CMC) suele ser el primer síntoma y el más común de la APECED. Por lo tanto, es necesario examinar el sistema inmunitario y las funciones endocrinas en todos los pacientes y, en particular, en los niños con CMC. La CMC en los pacientes con APECED suele ser leve; en la mayoría de los casos es crónica. Se encuentra en el 73-100 por ciento de los pacientes de APECED. Típicamente ataca la piel, pero muy comúnmente también ataca las uñas, la boca, la vagina, el esófago y el intestino.
- La primera enfermedad endocrina entre los pacientes de APECED es la hipoparatireosis (HP). La HP se encuentra en el 76-93 por ciento de los pacientes con APECED.
- La enfermedad de Addison autoinmune (AAD) afecta al 72-100 por ciento de los pacientes con APECED. Aún así, muchos de ellos mueren por una DAA no reconocida o diagnosticada tardíamente, por lo que es necesario un seguimiento regular de los niños con sospecha de APECED (con CMC o/y HP).
- El 17-50 por ciento de los pacientes con APECED tienen hipogonadismo hipergonadotrófico (hasta el 72 por ciento de las mujeres).
- La frecuencia de alopecia en los pacientes con APECED es del 29-40 por ciento. La alopecia puede afectar no sólo al cabello, sino también a las cejas, las pestañas, las axilas y el vello púbico genital.
- La distrofia ectodérmica afecta a las uñas, el esmalte y las membranas timpánicas.
Diagnóstico
El descubrimiento de la proteína AIRE permite un diagnóstico exacto de la APECED, pero no está disponible de forma rutinaria. Por lo tanto, el diagnóstico es clínico, basado en el criterio de diagnóstico anterior. Debe sospecharse una posible APECED en niños con CMC o HP primaria.
Incidencia
La APECED es una enfermedad rara con una incidencia de 1:100.000. Es más común entre los finlandeses (1:25.000), los sardos (1:14.000) y los judíos iraníes (1:6.500 a 1:9.000). La edad de inicio suele ser la primera infancia, pero pueden aparecer nuevos síntomas a lo largo de la vida. Afecta a ambos sexos por igual.
Tratamiento
Terapia hormonal sustitutiva. El tratamiento de la CMC dentro de A es un reto. Se han comunicado buenos resultados tras el uso de ketoconazol. Sin embargo, este derivado del imidazol inhibe la biosíntesis del cortisol y la testosterona. Por lo tanto, se debe tener precaución al tratar a los pacientes con APECED. Incluso una dosis baja de ketoconasol puede deteriorar la función suprarrenal de los pacientes con una reserva pituitario-adrenal limitada. La hepatitis crónica, junto con algunos casos de disfunción intestinal, son los únicos componentes de la APS-1 tratados regularmente con una terapia inmunosupresora. Suelen utilizarse prednisona, azatioprina y ciclosporina A.
Patogénesis
La APECED se ha ganado una posición única entre las enfermedades autoinmunes, porque es la única enfermedad autoinmune monogenética conocida con una penetración génica completa.
El gen AIRE (regulador autoinmune) tiene una longitud de 13 kb y 14 exones. La principal proteína codificada por este gen contiene 545 aminoácidos y fue denominada proteína AIRE. La proteína AIRE parece funcionar predominantemente como un activador transcripcional y puede controlar la autoinmunidad promoviendo la expresión ectópica de antígenos restringidos al tejido periférico en las células epiteliales medulares del timo. Aunque la relación entre el gen AIRE y la APECED es clara, otros factores pueden desempeñar también un papel en el fenotipo del paciente. La clase HLA II, el polimorfismo CTLA-4 y la asociación APECED fueron sugeridos por investigaciones recientes, que también han encontrado varios ejemplos de mutaciones AIRE que se comportan de forma dominante.
Las siguientes son las pruebas circunstanciales e indirectas de que la APECED es una enfermedad autoinmune:
Pruebas circunstanciales:
- Los componentes de la APECED son enfermedades típicas de órganos específicos autoinmunes – hipoparatireosis, enfermedad de Addison, enfermedad de la tiroides y alopecia. Sin embargo, aún no se entiende por qué los pacientes de la APECED tienen una incidencia tan alta de CMC (cercana al 100 por ciento).
- Muchos autoanticuerpos séricos están presentes en los pacientes de la APECED.
- Asociación HLA. Recientemente se ha descubierto que el fenotipo APECED está asociado con el HLA II. Los fenotipos difieren entre pacientes con las mismas mutaciones AIRE, incluso en una misma familia. La clase HLA II parece ser uno de los factores que contribuyen a estas diferencias. Los mismos factores de riesgo y de protección del HLA II que se aplican en la APECED son los mismos que en las enfermedades autoinmunes específicas de cada órgano. La enfermedad de Addison se asocia positivamente con el alelo DRB1*03, que también es más prevalente entre los pacientes con enfermedad de Addison sin APECED. La alopecia se asocia positivamente con DRB1*04 y DRB1*0302. El DRB1*04 también está más ligado a la alopecia total y universal. El haplotipo protector más común para la diabetes de tipo 1 – DRB1*15-DQB1*0602 – resultó ser protector también para la diabetes en los pacientes de APECED. Sin embargo, la asociación HLA fue más débil en la APECED que en las principales enfermedades autoinmunes.
Pruebas indirectas:
- Dos grupos produjeron en 2002 ratones knockout de AIRE. Un alto porcentaje de los ratones eran infértiles. Desarrollaron varios autoanticuerpos, infiltración de linfocitos periportales e infiltración de linfocitos en otros órganos. A diferencia de la enfermedad humana, los ratones no desarrollaron daños en los órganos endocrinos.
En un experimento de transferencia, los receptores desarrollaron infiltraciones de linfocitos en varios órganos similares a las encontradas en los ratones AIRE KO.