Blades se licenció en Ciencias Políticas y Derecho en la Universidad Nacional de Panamá y realizó trabajos jurídicos en el Banco de Panamá como estudiante de Derecho. Tras graduarse en 1974, se trasladó a Estados Unidos y permaneció con sus padres exiliados en Miami, Florida, antes de trasladarse a Nueva York. Andy Harlow dijo que «solía dormir en mi sofá mientras trabajaba en Fania (Records); solía decir «yo también escribo canciones»»
Su primera grabación en los Estados Unidos de América fue el álbum en solitario «De Panamá a New York» con la Orquesta de Pete Rodríguez, que incluía composiciones originales como «Juan González», «Descarga Caliente» y «De Panamá a New York», que fueron grabadas en Nueva York por Alegre Records en 1970. Luego regresó a Panamá y terminó su carrera.
Blades comenzó su carrera en la ciudad de Nueva York escribiendo canciones mientras trabajaba en la sala de correo de Fania Records. Se le consideraba un compositor con talento que aún tenía que desarrollar un estilo de canto propio. El trabajo en la sala de correo era una buena oportunidad para mantenerse cerca de la empresa hasta que llegara la oportunidad adecuada. Pronto Blades estuvo trabajando con los salseros Ray Barretto y Larry Harlow. Poco después, Blades empezó a colaborar con el trombonista y director de orquesta Willie Colón. Grabaron varios discos juntos y participaron en álbumes de la cantante de plena Mon Rivera y de la Fania All Stars.
El primer éxito notable de Blades fue una canción del álbum Metiendo Mano de 1977 que había compuesto en 1968: «Pablo Pueblo», una meditación sobre un padre de familia de clase trabajadora que regresa a su casa después de un largo día de trabajo. La canción se convirtió más tarde en su canción de campaña no oficial cuando se presentó a la presidencia de Panamá. La grabación de Colón y Blades en el mismo álbum de la composición de Tite Curet Alonso, «Plantación Adentro», que trataba del trato brutal a los indígenas en la época colonial de América Latina, fue un enorme éxito en varios países del Caribe. Escribió e interpretó varias canciones con la Fania All Stars y como invitado en los lanzamientos de otros artistas, incluidos los éxitos «Paula C», escrito sobre una novia de la época; «Juan Pachanga», sobre un fiestero que entierra su dolor por un amor perdido en el baile y la bebida; y «Sin Tu Cariño», una canción de amor, con un quiebre de bomba. Estas dos últimas canciones cuentan con solos de piano del pianista puertorriqueño Papo Lucca.
En 1978, Blades escribió la canción «El Cantante»; Colón le convenció de que le diera la canción al antiguo compañero musical de Colón, Héctor Lavoe, para que la grabara, ya que el apodo de Lavoe era «El Cantante de los Cantantes». Lavoe la grabó ese mismo año, y se convirtió en un gran éxito y en la canción insignia de Lavoe; una película biográfica, El Cantante, sobre Lavoe llevó el mismo título. (La película El Cantante, protagonizada por el productor ejecutivo Marc Anthony y su entonces esposa Jennifer López, contaba una versión ficticia de esta historia, en la que Blades le dice a Lavoe que escribió la canción para él.)
El álbum Siembra (1978) de Colón y Blades se convirtió en el disco de salsa más vendido de la historia. Vendió más de 25 millones de copias, y casi todas sus canciones fueron éxitos en algún momento en varios países latinoamericanos. Su canción más famosa fue «Pedro Navaja», un tema inspirado en la canción de 1928 «Mack the Knife»; cuenta la historia de un matón de barrio que es asesinado por una callejera que lo conoce (él la apuñala, ella le dispara, ambos mueren, un vagabundo los encuentra y se lleva sus pertenencias). La canción inspiró un musical puertorriqueño de 1980, La verdadera historia de Pedro Navaja, y una película mexicana de 1984, Pedro Navaja, en ninguna de las cuales participó Blades. Blades escribió y cantó una canción de continuación, «Sorpresas», en su álbum de 1985, Escenas, que revelaba que Pedro había sobrevivido al incidente y seguía vivo.
Blades quedó insatisfecho con Fania e intentó rescindir su contrato, pero se vio obligado legalmente a grabar varios álbumes más. Destacan Maestra Vida y su continuación Canciones del Solar de los Aburridos.
En 1982, Blades obtuvo su primer papel como actor, en La última pelea, interpretando a un cantante convertido en boxeador que competía por un campeonato contra un púgil que era interpretado por el verdadero campeón mundial de boxeo Salvador Sánchez. En 1984, estrenó Buscando América, y en 1985, Blades obtuvo un amplio reconocimiento como coguionista y protagonista de la película independiente Crossover Dreams, en la que interpretaba a un cantante de salsa neoyorquino dispuesto a hacer cualquier cosa para entrar en el mercado. Blades también comenzó su carrera en el cine componiendo música para bandas sonoras. Además, en 1985 obtuvo un máster en derecho internacional en la Facultad de Derecho de Harvard. También fue objeto del documental de Robert Mugge The Return of Rubén Blades, que se estrenó en el Festival de Cine de Denver de ese año. También grabó un segmento para el prestigioso programa 60 Minutes, entrevistado por Morley Safer.
En 1984, Blades dejó la Fania, y firmó con Elektra, aunque la Fania siguió publicando grabaciones recopiladas de sus archivos durante algunos años después. Blades reunió una banda de primera categoría (conocida como Seis del Solar o Son del Solar) y comenzó a hacer giras y a grabar con ellos. Su primer álbum con ellos, Escenas, que incluía un dúo con Linda Ronstadt (1985), le valió a Blade su primer premio Grammy, al mejor álbum latino tropical. Después grabó el álbum Agua de Luna, basado en los cuentos del famoso escritor Gabriel García Márquez, en 1987. Al año siguiente publicó la colaboración en inglés Nothing But the Truth con los artistas de rock Sting, Elvis Costello y Lou Reed, cuya canción «The Hit», así como su estribillo principal «Don’t Double Cross the Ones You Love», aparecerían en los créditos iniciales y finales del drama policíaco Q & A de Sidney Lumet en 1990; también en 1988 publicó el álbum Antecedente, más tradicionalmente salsero, de nuevo con Seis del Solar, que volvió a ganar un premio Grammy.