Las modificaciones del ADN y de las proteínas histónicas desempeñan un papel regulador crítico en el cerebro en desarrollo y en el adulto, y más de una década de investigación ha establecido la importancia de estas modificaciones «epigenéticas» en una amplia variedad de funciones cerebrales a lo largo de la vida. Los patrones epigenéticos orquestan programas de expresión génica que establecen la diversidad fenotípica de varias clases celulares en el sistema nervioso central, desempeñan un papel clave en la regulación génica dependiente de la experiencia en el cerebro adulto, y están comúnmente implicados en estados de enfermedades del neurodesarrollo, psiquiátricas y neurodegenerativas. Además de estas funciones establecidas, las nuevas pruebas indican que la información epigenética puede transmitirse a la descendencia, dando lugar a fenotipos de herencia epigenética inter y transgeneracional. Sin embargo, nuestra comprensión de los eventos celulares que participan en esta transferencia de información es incompleta, y la capacidad de esta transferencia para superar la reprogramación epigenética completa durante el desarrollo embrionario es muy controvertida. Esta revisión explora la literatura existente sobre los mecanismos epigenéticos multigeneracionales en el sistema nervioso central. En primer lugar, nos centramos en los mecanismos celulares que pueden perpetuar o contrarrestar este tipo de transferencia de información, y consideramos cómo la modificación epigenética en la línea germinal y en las células somáticas regula aspectos importantes del desarrollo celular y del organismo. A continuación, repasamos los posibles fenotipos resultantes de las experiencias ancestrales que repercuten en las modificaciones reguladoras de los genes, incluyendo cómo estos cambios pueden dar lugar a fenotipos metabólicos únicos. Por último, discutimos varias advertencias y limitaciones técnicas que influyen en los efectos epigenéticos multigeneracionales. Sostenemos que los estudios que informan de cambios epigenéticos multigeneracionales que afectan al sistema nervioso central deben interpretarse con cautela, y proporcionamos sugerencias sobre cómo la transferencia de información epigenética puede desentrañarse mecánicamente de las influencias genéticas y ambientales en la función cerebral.