Laboratorio DEB
Objetivos de la investigación: Investigamos ampliamente los mecanismos de reparación y regeneración cardiaca y, en particular, estudiamos la interfaz de las células formadoras de cicatrices y los progenitores cardiacos en la regulación de una respuesta de lesión cardiaca. Utilizamos una variedad de enfoques genéticos, moleculares y fisiológicos para estudiar cómo se puede manipular el resultado de una respuesta de reparación para minimizar las cicatrices y mejorar la función cardíaca. Los principales proyectos del laboratorio se resumen a continuación:
Reparación y regeneración cardiaca
El corazón es incapaz de regenerar el músculo cardiaco tras un infarto y el músculo cardiaco perdido se sustituye por tejido cicatricial. El tejido cicatricial no contribuye a la fuerza contráctil cardíaca y el músculo cardíaco viable restante está, por tanto, sometido a una mayor carga hemodinámica. Con el tiempo, el músculo cardíaco acaba fallando, lo que conduce al desarrollo de una insuficiencia cardíaca, y en Estados Unidos se diagnostican 500.000 pacientes al año con insuficiencia cardíaca. Así pues, la incapacidad del corazón para regenerar el músculo cardíaco, junto con una respuesta de lesión fibrótica predominante, siguen siendo los principales obstáculos fundamentales para el tratamiento de las enfermedades cardíacas.
Nuestro laboratorio estudia la interfaz de los fibroblastos cardíacos (células formadoras de cicatrices) y los progenitores cardíacos para determinar cómo una conversación cruzada entre estas células regula la reparación cardíaca. Utilizamos modelos murinos de lesión cardíaca y empleamos diversas estrategias de mapeo del destino y de knockout condicional para alterar genes específicos en momentos concretos tras la lesión para investigar nuestras preguntas. Estudiamos la vía de señalización Wnt, una familia de 19 proteínas estrechamente relacionadas que desempeñan funciones clave en la organogénesis, la curación de heridas y el cáncer. Recientemente hemos demostrado que Wnt1, una Wnt conocida por sus importantes funciones en el desarrollo del sistema nervioso central, desempeña un papel importante en la regulación de la respuesta a la lesión fibrótica en el corazón. Utilizando estrategias transgénicas y de knock out condicional, pretendemos alterar la respuesta de reparación fibrótica del corazón para permitir la regeneración.
Epicardio y mecanismos de EMT
La segunda área de investigación en nuestro laboratorio es comprender la biología del epicardio y cómo regula la curación de heridas en el corazón adulto. El epicardio es una capa única de células epiteliales que rodea el corazón. Aunque el epicardio es de importancia crítica para el desarrollo cardíaco, se sabe poco sobre la función del epicardio en el corazón adulto. Recientemente hemos demostrado que el epicardio experimenta una transición epitelial-mesenquimal de forma dependiente de Wnt tras una lesión cardíaca y genera fibroblastos cardíacos que residen en el espacio subepicárdico y contribuyen a la fibrosis cardíaca. Hemos observado que la EMT epicárdica es una respuesta de reparación crítica del corazón y que la interrupción de la EMT epicárdica empeora la función cardíaca tras una lesión cardíaca aguda. La regulación molecular de la EMT epicárdica, la identificación de los precursores en el epicardio que dan lugar a los fibroblastos cardíacos y su papel en la cicatrización de heridas constituyen otro de los principales objetivos de nuestro laboratorio.
Calcificación cardíaca
La calcificación del corazón es un fenotipo predominante del corazón que envejece y la calcificación patológica predispone a la enfermedad cardíaca. Por ejemplo, la calcificación del sistema de conducción en los seres humanos provoca una ralentización de la conducción y bloqueos cardíacos, mientras que la calcificación de las válvulas conduce a la rigidez de las valvas y a la obstrucción o regurgitación de la sangre a través de las válvulas secundaria a una coaptación defectuosa de las mismas. Los orígenes de las células que contribuyen a la calcificación cardíaca y los mecanismos que regulan el depósito de calcio siguen siendo poco conocidos. Utilizando válvulas cardíacas humanas (obtenidas durante la sustitución quirúrgica de válvulas cardíacas calcificadas), aislamos y estudiamos las poblaciones progenitoras que pueden contribuir a la calcificación cardíaca. También disponemos de modelos murinos de calcificación que utilizamos para obtener mapas de destino sobre las posibles poblaciones progenitoras que contribuyen a la calcificación cardíaca y estudiar los mecanismos que llevan a los progenitores a adoptar un destino de osteoblastos (células formadoras de calcio). Este proyecto permite interrogar los mecanismos tanto en modelos murinos como en tejidos humanos.
Personal:
- JinZhu Duan
- Indu Pillai
- Yan Lu
- Jie Huang
- Ryan Fritz
Publicaciones:
DEB_LAB_PUBS
Contacto:
Arjun Deb, MD
[email protected]
Oficina: (310) 825-9911