En la cirugía de sustitución de válvulas cardíacas se utilizan dos tipos de válvulas protésicas: mecánicas o bioprotésicas. Las válvulas mecánicas son duraderas a largo plazo, pero requieren anticoagulación de por vida, con riesgos de trombosis, tromboembolismo o hemorragia espontánea, por lo que no son ideales, sobre todo en pacientes jóvenes (propensos a sufrir lesiones, a menstruar o a estar embarazados) y en pacientes del mundo en desarrollo, en los que puede resultar difícil un control estrecho de la anticoagulación.
Las válvulas cardíacas bioprotésicas (VCB) se construyen a partir de válvulas cardíacas porcinas o de pericardio bovino conservado con glutaraldehído. Los pacientes con VCB no requieren anticoagulación, pero puede producirse un deterioro estructural de la válvula, sobre todo en los pacientes más jóvenes, lo que hace necesaria su sustitución, con el consiguiente mayor riesgo de mortalidad.
La mayoría de las 275.000 a 370.000 sustituciones valvulares anuales estimadas se realizan en pacientes de edad avanzada en el mundo desarrollado1. Sin embargo, se calcula que en todo el mundo hay 15 millones de pacientes con cardiopatía reumática, en su mayoría jóvenes del mundo en desarrollo, con al menos 280.000 casos nuevos al año2. Sólo aproximadamente el 7-8% de la población china e india tiene acceso a la cirugía cardíaca1,3, pero es probable que la demanda aumente notablemente a medida que las economías de estas naciones crezcan y la tecnología siga desarrollándose, haciendo más factible la sustitución valvular. Por ejemplo, la sustitución valvular transcatéter percutánea (en la que se utilizan las VHB) se realiza actualmente en pacientes de edad avanzada demasiado enfermos para la cirugía cardíaca abierta estándar4, pero debería minimizar la intensidad de los cuidados postoperatorios necesarios, lo que podría hacerla apta para pacientes de todo el mundo. Por lo tanto, existe un enorme «mercado» potencial para la sustitución de VHB.
El deterioro estructural de la válvula o el fallo que se produce en las VHB depende de la edad, ya que el <10% se produce en pacientes de >65 años de edad, pero el fallo es casi uniforme en un plazo de 5 años en pacientes de <35 años5. La calcificación del VHB es probablemente el resultado de una combinación de procesos químicos relacionados con la fijación del glutaraldehído y una respuesta inmunitaria al xenoinjerto (tanto humoral como celular)6. La razón probable de que los pacientes jóvenes demuestren una destrucción tan agresiva de una VHB es una mayor competencia inmunitaria y un mayor metabolismo del calcio.
Las válvulas fallidas muestran evidencias de inflamación (infiltración de macrófagos y células mononucleares) y trombosis (deposición de plaquetas y fibrina)7, características histopatológicas similares a las observadas en los xenotransplantes experimentales de tejidos y órganos vivos. Por lo tanto, los avances en el campo de los xenotrasplantes de órganos experimentales pueden ser aplicables al diseño de VHB más duraderos, especialmente para pacientes jóvenes.
En la combinación de xenoinjerto porcino-humano, el antígeno de galactosa α1, 3 galactosa (Gal) (presente en la mayoría de los tejidos porcinos) es la principal diana de los anticuerpos humanos antiporcinos8. Esta reacción antígeno-anticuerpo ha sido implicada por varios grupos en la calcificación y el fracaso de los VHB9,10. Este problema puede resolverse, al menos parcialmente, si los VHB se construyen a partir de cerdos modificados genéticamente que se han desarrollado como fuentes de órganos para xenotransplantes.
Los cerdos con el gen de la alfa-1, 3-galactosiltransferasa (GTKO) (que no expresan antígenos Gal) se han cruzado con cerdos transgénicos para proteínas humanas reguladoras del complemento, (por ejemplo, CD46 CD55) y se sabe que proporcionan resistencia a las lesiones mediadas por el complemento humano. Pronto se dispondrá de cerdos GTKO que expresen genes humanos «antiinflamatorios» o «antitrombóticos», los cuales pueden proporcionar una mayor protección a un BHV frente a las respuestas inflamatorias e inmunitarias humanas.
Si los BHV se pudieran moldear para proporcionar una supervivencia prolongada en pacientes jóvenes y en pacientes en los que la anticoagulación a largo plazo está contraindicada, probablemente se produciría un cambio de paradigma en la sustitución de válvulas en todo el mundo. Las materias primas necesarias para fabricar las VHB (por ejemplo, válvulas o tejido pericárdico de cerdos o vacas salvajes no modificados) pueden obtenerse a un coste mínimo en los mataderos. Los costes de las válvulas procedentes de cerdos modificados genéticamente serían sin duda mucho mayores (aunque disminuirían significativamente a medida que las piaras de cría se ampliaran). Dada la población de pacientes que más podría beneficiarse de las VHB mejoradas, es decir, los jóvenes, especialmente en los países en desarrollo, donde la incidencia de la cardiopatía reumática sigue siendo elevada, el coste de las VHB es una consideración importante. Quizá por ello, hasta la fecha, las empresas dedicadas a este campo no han mostrado ningún entusiasmo por investigar los cerdos modificados genéticamente como futuras fuentes de válvulas o pericardio. Un enfoque innovador por parte de los empresarios de países como China e India, junto con un mayor acceso a las piaras de cerdos modificados genéticamente, debería resolver este dilema.