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DISCUSIÓN

En este estudio, los niveles séricos de LEV (nontrough) mostraron una correlación negativa insignificante con la dosis de LEV administrada por kilogramo (kg) de peso corporal. Mathew et al. (n = 69) obtuvieron una correlación positiva insignificante (r = 0,29) mientras que May et al. (n = 297) obtuvieron una correlación moderadamente positiva (r = 0,67) entre la concentración sérica de LEV trough y la dosis por kg de peso corporal. Aunque existe una relación lineal entre la dosis y los niveles séricos mínimos de LEV en un intervalo de dosis de 500-5000 mg, algunos estudios han sugerido, sin embargo, que los niveles séricos de LEV pueden verse afectados por una serie de parámetros como la edad, el peso corporal, la comedicación y la insuficiencia hepática o renal. Además, las concentraciones de LEV dependen del intervalo de tiempo desde la última dosis tomada, y debido a la corta vida media (6-8 h), se esperan grandes fluctuaciones durante el día; como resultado, los niveles no máximos de LEV no podrían estar bien correlacionados con la dosis.

Los niveles séricos de LEV mostraron una correlación positiva insignificante con la edad de los pacientes, como también observaron Mathew et al. (r = 0,19) en su estudio. Los pacientes de edad avanzada mostraron niveles séricos de LEV más altos en comparación con los pacientes más jóvenes. Esto coincide con un estudio realizado por May et al. según el cual los pacientes de edad avanzada necesitan una dosis de LEV por peso corporal inferior a la de los adultos jóvenes para alcanzar niveles de LEV comparables. Se ha llegado a la conclusión de que los adultos mayores tienen un aclaramiento (CL) inferior al de los adultos jóvenes y, por lo tanto, requieren una dosis media de LEV un 40% inferior para alcanzar el mismo nivel sérico. La edad afecta al aclaramiento aparente del LEV en mayor medida, como demuestra la reducción del 40% en los ancianos en comparación con los adultos. Esta diferencia en la concentración sérica de LEV puede deberse a la diferencia en la tasa de eliminación del fármaco desde el riñón con la edad.

Tres estudios realizados sobre la correlación de los niveles séricos de LEV con el género llegaron a la conclusión de que el género no tenía un efecto significativo sobre los niveles séricos, y/o la eliminación de LEV, pero otro estudio encontró que las mujeres tenían una exposición al LEV un 12% mayor que los hombres. En el presente estudio, sólo se pudieron comparar dos pacientes (un hombre y una mujer), ya que las muestras de sangre se recogieron en el mismo intervalo de tiempo (3,5 horas), y la mujer mostró una mayor concentración de LEV en comparación con el hombre. Esto podría deberse a las diferencias de peso corporal entre los dos géneros (los hombres son más pesados), pero debido al número limitado de sujetos comparables, no se pudieron extraer conclusiones significativas en cuanto al efecto del género sobre los niveles de LEV en suero. Radtke, en su estudio (n = 391), demostró que cualquier diferencia en los parámetros farmacocinéticos (si la hay) está probablemente relacionada con las diferencias en el peso corporal de ambos sexos y no muestra diferencias cuando se normaliza para el peso corporal.

Según Pigeolet et al. (n = 524) el peso corporal tiene un efecto estadísticamente significativo en el aclaramiento plasmático aparente del LEV y su volumen de distribución. La disminución del peso corporal de 70 kg a 40 kg aumentó la exposición al LEV en un 16%. En este estudio también se encontró que los niveles séricos eran más altos en los pacientes de ≤60 kg en comparación con los pacientes de >60 kg, y la correlación entre los niveles séricos de LEV y el peso corporal fue insignificantemente negativa frente a la observada por Mathew et al. (r = 0.12)

En un estudio (n = 24), se comprobó que todos los parámetros farmacocinéticos de las formulaciones orales y líquidas de LEV eran bioequivalentes y, por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis si se cambia a un paciente de una formulación a otra. En este estudio, todos los pacientes, excepto dos, tomaban comprimidos orales. El único paciente que tomaba jarabe era de edad avanzada (73 años) y mostró una mayor concentración de LEV que podría deberse a la edad. Por otra parte, otro paciente (de 65 años) que recibía una inyección intravenosa presentaba una concentración elevada, lo que también podía deberse a la edad o a una dosis más elevada. Por lo tanto, no se pudo llegar a una conclusión clara sobre el efecto de las formulaciones en la concentración sérica de LEV.

Todos los pacientes mostraron conformidad con el tratamiento farmacológico ya que tenían niveles detectables de LEV en su suero, pero pueden o no ser estrictamente adherentes al programa de dosificación ya que estos niveles se midieron en diferentes intervalos de tiempo desde la ingesta del fármaco y la recogida de la muestra de sangre y varían ampliamente con un rango de 0,4-102,2 µg/ml. Los valores en el lado inferior de este intervalo están muy por debajo del intervalo mínimo establecido de LEV (antes de la siguiente dosis programada) en los estudios occidentales (12 µg/ml), mientras que los pacientes siguen mostrando una mejora en su frecuencia de convulsiones.

No se observó ninguna relación de la respuesta clínica observada en nuestros pacientes con la concentración sérica de LEV. Esto fue similar a lo que se observó en el estudio realizado por Sheinberg et al. (n = 50), en el que el 95% de los pacientes tuvieron una reducción de más del 50% de la frecuencia de las convulsiones; sólo un paciente tuvo un aumento de la frecuencia de las convulsiones y dos no tuvieron ningún cambio en la frecuencia de las convulsiones tras el inicio de LEV.

La coadministración de FAE inductores de enzimas redujo la concentración sérica de LEV en comparación con la coadministración de FAE neutros, mientras que la coadministración de VA aumentó la concentración de LEV. La disminución de los niveles séricos de LEV se debe al aumento de su aclaramiento (CL/F) por el uso concomitante de FAE inductores de enzimas que tienen un efecto inducible sobre las enzimas (esterasas plasmáticas, hidrolasas) implicadas en el metabolismo del LEV. Por otra parte, el aumento de grasa relacionado con el incremento del consumo de alimentos es una conocida RAM causada por el AV. El aumento de los niveles séricos de LEV con el AV se produce debido al cambio en la composición del agua corporal, ya que el LEV se disuelve en el agua. El volumen de distribución (V/F) del LEV disminuye con el AV.

Hirsch et al. (n = 629) mostraron que la somnolencia y los efectos psiquiátricos/conductuales fueron los efectos adversos más comunes asociados al uso del LEV. Sheinberg et al. encontraron que no había relación entre las concentraciones séricas de LEV y los efectos adversos. En este estudio también, encontramos que las RAM más comunes fueron la somnolencia y la agresividad y que no pudieron correlacionarse con las concentraciones séricas de LEV.

Ningún paciente mostró signos de alguna toxicidad como psicosis o tendencias suicidas. No existe en la literatura un límite de corte de los niveles séricos de LEV por encima del cual aparezca la toxicidad. Sólo tres pacientes mostraron niveles séricos de LEV por encima del límite superior del rango terapéutico mínimo (46 µg/ml). Dado que estos niveles se han obtenido con un intervalo de 3 h (87,1 µg/ml), 3,5 h (73,6 µg/ml) y 14 h (102,2 µg/ml) entre la ingesta del fármaco y la recogida de la muestra de sangre, pueden no sugerir niveles tóxicos incluso en caso contrario.