Hace un siglo, la sífilis era una importante amenaza para la salud pública en Europa. Pero en la década de 1920, esta situación mejoró notablemente gracias a la exitosa introducción de los primeros fármacos antibacterianos para combatir la enfermedad. Estas terapias fueron el resultado de las investigaciones de Paul Ehrlich (Información complementaria S1 (recuadro)), que también recibió el Premio Nobel (con Elie Metchnikoff) hace 100 años en reconocimiento a sus trabajos sobre la inmunidad. A la vista de este centenario, y del actual estancamiento en las vías antibacterianas, parece oportuno reflexionar sobre las innovadoras contribuciones de Ehrlich al nacimiento de la quimioterapia (véase la Ref. 1 para una lectura más detallada).
La carrera investigadora de Ehrlich comenzó con la tinción celular selectiva con colorantes, que le permitió identificar los mastocitos y los diferentes tipos de granulocitos. Estos estudios le llevaron a formular el concepto de moléculas que se unen específicamente a los receptores celulares; como una llave que sólo puede abrir la cerradura para la que fue hecha. En la querida terminología latina de Ehrlich Corpora non agunt nisi fixata (los agentes sólo funcionan cuando están unidos). El principio de la llave-cerradura condujo a la teoría de la cadena lateral de la formación de anticuerpos, que se convirtió en la piedra angular de la nueva disciplina emergente de la inmunología, como se reconoció con el Premio Nobel.
Entonces, Ehrlich decidió volver a examinar las moléculas pequeñas, ahora con el objetivo de encontrar una bala mágica o therapia sterilisans magna (gran terapia esterilizante) para matar a los patógenos microbianos. Durante su trabajo con tintes, Ehrlich había probado los efectos del azul de metileno sobre los plasmodios de la malaria, por lo que primero buscó fármacos contra los parásitos. Junto con su postdoctorado, Shiga, eligió los tripanosomas africanos como objetivo y el rojo tripán como fármaco, y pronto estableció una prueba de principio en 1904. También observó el primer ejemplo de aparición de resistencia a la quimioterapia.
Ehrlich dirigió a continuación su atención al atoxilo, un compuesto de arsénico que ya se había utilizado para el tratamiento de la enfermedad del sueño en África, y que desgraciadamente tenía la ceguera como efecto secundario intolerable. Sin embargo, Ehrlich reconoció el potencial de las modificaciones químicas del atoxilo para mejorar su seguridad.
Schaudinn y Hoffmann habían identificado el agente etiológico de la sífilis, ahora conocido como Treponema pallidum, en 1905, y, lo que es más importante, Uhlenhuth y Salmon habían informado anteriormente de que el atoxilo no sólo es activo contra los tripanosomas, sino también contra las espiroquetas aviares. Ehrlich guió a químicos expertos del Instituto Georg-Speyer-Haus de Fráncfort para que sintetizaran derivados del atoxilo y los sometieran a pruebas en un sistema de alto rendimiento para el cribado tanto de efectos antimicrobianos como de efectos secundarios indeseables en el adyacente Instituto de Terapia Experimental, que él también dirigía (información complementaria S2 (recuadro)). El cribado de los derivados hasta el preparado 606 se realizó en ratones infectados con tripanosomas, y como este cribado reveló una alta actividad, el compuesto 606 se probó contra las espiroquetas aviares. Proporcionó una cura rápida, por lo que Ehrlich pasó a su objetivo final: T. pallidum.
Poco antes del descubrimiento del compuesto 606, Uhlenhuth había adaptado T. pallidum para proporcionar un modelo de conejo, en el que el compuesto 606 resultó ser muy eficaz. El primer ensayo clínico de 50 pacientes con sífilis en fase avanzada utilizando el salvarsán (como Ehrlich había bautizado al compuesto 606) se llevó a cabo en 1909, y terminó con un impresionante resultado positivo.
Sin embargo, a medida que el uso del salvarsán se generalizaba, los efectos secundarios eran más frecuentes, y Ehrlich sufrió un periodo de acusaciones humillantes. Sin inmutarse, analizó el origen de los efectos secundarios y descubrió que el fármaco se degradaba rápidamente a productos tóxicos cuando se disolvía en agua impura sin basificar o cuando se dejaba reposar la solución terapéutica en el aire. Para subsanar estas deficiencias, Ehrlich dirigió la modificación química del salvarsán para producir un análogo hidrosoluble que no requiriera basificación, pero que conservara su elevada actividad terapéutica. Después de fabricar otros 300 derivados, en 1912, el compuesto 914 (neosalvarsán) demostró ser seguro y activo: la misión estaba cumplida.
Ehrlich tuvo la suerte de disponer de un instituto con químicos de primera línea y de un instituto equipado para realizar pruebas de alto rendimiento con animales. Además, existía una estrecha relación con la empresa Hoechst, que licenció inmediatamente las patentes de los fármacos y los produjo en grandes cantidades para su uso clínico. Así, la traducción de su investigación en un fármaco se logró rápidamente. Este tipo de asociaciones público-privadas podrían ayudar a acelerar el desarrollo de fármacos antiinfecciosos en la actualidad, una necesidad urgente si queremos evitar el riesgo de volver a caer en los tiempos preantibióticos de Ehrlich.