Los papeles de actor de Warburton se basan a menudo en su característica voz profunda y retumbante y en su gran físico. En la década de 1990, fue conocido por su papel recurrente como David Puddy en Seinfeld, el novio intermitente de Elaine Benes. Interpretó a Eric en la comedia «El mundo de Dave». Tuvo un pequeño papel en la película de 2002 Men in Black II como el nuevo compañero de J, T.
Warburton protagonizó la serie de corta duración de FOX The Tick, en la que tenía el papel principal. Ha criticado repetidamente la mala gestión de la serie por parte de FOX tras su cancelación, afirmando que la cadena «aparentemente no tenía ni idea».
Interpretó a Nick Sharp en 8 Simple Rules y se unió al reparto de Menos que perfecto en 2003, como el presentador Jeb Denton. También interpretó a Jeff Bingham en Rules of Engagement, y a Rip Riley en la serie de FX Archer.
Warburton ha puesto su voz en varias películas de animación y programas de televisión, incluyendo un personaje principal en Game Over, Buzz Lightyear y los hombrecillos verdes en Buzz Lightyear of Star Command, y Kronk en The Emperor’s New Groove, con David Spade, Eartha Kitt y John Goodman; Spade y Warburton se reunirían para la comedia de CBS Rules of Engagement, que se emitió de 2007 a 2013, y Joe Dirt 2: Beautiful Loser en 2015. Warburton retomó su papel de Kronk en la secuela directa a vídeo, Kronk’s New Groove, y en la posterior serie de televisión The Emperor’s New School. También ha puesto la voz a Steve Barkin en la serie de Disney Channel Kim Possible.
Warburton también ha participado en The Venture Bros, donde pone la voz a Brock Samson. También es la voz de Joe Swanson en Family Guy, de Fox, y del detective Cash en The Batman. Ha prestado su voz a los largometrajes de animación por ordenador Hoodwinked, Chicken Little, Bee Movie, Open Season y Tak (los tres juegos),Tak and the Power of Juju. También fue la voz del comandante Blaine H. Tate en la serie animada de Comedy Central Moonbeam City en octubre de 2015.
Warburton apareció en el torneo Poker Royale Celebrities vs. the Pros de GSN en 2005, ganando el torneo y el gran premio de 50.000 dólares. El 8 de noviembre de 2009, Warburton apareció como el personaje del salvaje oeste Cal Johnson en Seth & Alex’s (Almost Live) Comedy Show, presentado por Seth MacFarlane y Alex Borstein, en Fox. ¡También interpretó al sheriff Bronson Stone en la serie de Cartoon Network Scooby-Doo! Mystery Incorporated. Apareció como Bowser en un vídeo de CollegeHumor titulado «The Roast of Mario».
Apareció en la versión estadounidense de Top Gear el 21 de febrero de 2012. Estableció el récord de vuelta «Big Star, Small Car», superando a la anterior poseedora del récord, Arlene Tur.
Warburton protagonizó en 2016 la comedia de la NBC Crowded, en la que interpretó junto a Carrie Preston a unos padres que están a punto de disfrutar de sus años de nido vacío solo para descubrir que sus hijas y los padres de él vuelven a vivir con ellos. La serie duró una temporada de 13 episodios.
Aparece como el auxiliar de vuelo, Patrick, en el vídeo de «preembarque» que se muestra a los visitantes de Soarin’ Around the World en Disney California Adventure en Anaheim, California, y Epcot en Walt Disney World Resort, en Orlando, Florida, donde explica los requisitos de la atracción, retomando su papel del vídeo de preembarque de la atracción predecesora Soarin’ Over California. Prestó su voz al droide G2-4T en la cola de Star Tours: The Adventures Continue en Disney’s Hollywood Studios en Orlando (Florida) y en Disneyland en Anaheim (California).
Protagonizó el papel de Lemony Snicket en la serie dramática de comedia de Netflix Una serie de eventos desafortunados.
A pesar de ser un fan de toda la vida del equipo de hockey Los Ángeles Kings, Warburton ha aparecido en múltiples partidos de los New Jersey Devils con la cara (y el pecho) pintada de forma similar a la de su papel de loco por los Devils en un episodio de «Seinfeld», exhortando al público de forma parecida a la de su personaje «Puddy». Su relación en la vida real con los Devils comenzó cuando el equipo le invitó a dejar caer el primer disco ceremonial de la temporada de 1995, y se presentó con la cara pintada. Después de soltar el disco, se resbaló y se cayó, pero salvó el momento recuperando el equilibrio y arrancándose la camiseta para revelar que tenía el pecho pintado con la letra «D». Esto llegó a ser considerado un momento icónico en la historia de los Devils. Los Devils regalaron un muñeco de Puddy a los aficionados en un partido de 2019.
En el mundo comercial y publicitario, Warburton es la voz de los anuncios de Carrier Corporation para sus aparatos de aire acondicionado y HVAC, y fue la voz de Superman en Las aventuras de Seinfeld y Superman para American Express. Es la voz de «Lewis» en los anuncios de radio «Clark & Lewis Expedition» para Horizon Air. En agosto de 2009, Warburton interpretó a un PC de gama alta en un anuncio «Get a Mac» para Apple Inc. Warburton se convirtió en el portavoz de la campaña publicitaria «Good Reasons» del fabricante de automóviles japonés Honda en septiembre de 2011. Es la voz en el anuncio «Can of Know How» de NAPA. En 2015, Warburton se convirtió en la estrella de los anuncios de National Car Rental «Be the Boss of You». Y se convirtió en la voz de la actual campaña publicitaria de radio «Discover Fresh» de Souplantation, una cadena de restaurantes tipo buffet con sede en California (el restaurante es conocido como «Sweet Tomatoes» en otros mercados).
Warburton también es la voz de Ranger, un guardabosques, en una serie de anuncios de radio para la campaña nacional Smokey Bear patrocinada por el Servicio Forestal de Estados Unidos y el Ad Council.