Patanase Spray Nasal

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

La olopatadina es un antagonista del receptor H1 de la histamina. La actividad antihistamínica de la olopatadina se ha documentado en tejidos aislados, modelos animales y seres humanos.

Farmacodinámica

Efectos cardíacos

En un estudio de seguridad cardiovascular controlado con placebo, 32 voluntarios sanos recibieron 20 mg de solución oral de olopatadina dos veces al día durante14 días (una dosis diaria 8 veces mayor que la dosis nasal diaria recomendada). El cambio en el QTcF (QT corregido por el método de corrección de Fridericia para la frecuencia cardíaca) respecto a la línea de base fue de -2,7 mseg y -3,8 mseg para la olopatadina y el placebo, respectivamente. En este estudio, 8 sujetos tratados con olopatadina tuvieron un cambio de QTcF con respecto a la línea de base de 30 a 60 mseg, 1 sujeto tuvo un cambio de QTcF con respecto a la línea de base superior a 60 mseg, y ningún sujeto tuvo valores de QTcF superiores a 500 mseg. En un estudio de 12 meses en 429 pacientes con rinitis alérgica perenne tratados con PATANASE Spray Nasal 2 sprays por fosa nasal dos veces al día, no se observaron evidencias de ningún efecto del clorhidrato de olopatadina sobre la prolongación del QT.

Farmacocinética

Se estudiaron las propiedades farmacocinéticas de la olopatadina tras su administración por vía nasal, oral, intravenosa y tópica ocular. La olopatadina mostró una farmacocinética lineal en todas las vías estudiadas en un amplio intervalo de dosis.

Absorción

Sujetos sanos: La olopatadina se absorbió con concentraciones plasmáticas máximas individuales observadas entre 30 minutos y 1 hora después de la administración intranasal de PATANASE Spray Nasal dos veces al día. La media (± SD) de la concentración plasmática máxima en estado estable (Cmax) de olopatadina fue de 16,0 ± 8,99ng/mL. La exposición sistémica indexada por el área bajo la curva (AUC0-12) fue en promedio de 66,0 ± 26,8 ng-h/mL. La biodisponibilidad absoluta media de la intranasalopatadina es del 57%. La relación de acumulación media tras la administración intranasal múltiple de PATANASE Spray Nasal fue de aproximadamente 1,3.

Pacientes con Rinitis Alérgica Estacional (RAS): La exposición sistémica de la olopatadina en los pacientes con RAS tras la administración intranasal de PATANASE Spray Nasal dos veces al día fue comparable a la observada en sujetos sanos. La olopatadina se absorbió con concentraciones plasmáticas máximas observadas entre 15 minutos y 2 horas. La Cmáx media en estado estable fue de 23,3 ± 6,2 ng/mL y el AUC0-12 fue de 78,0 ± 13,9 ng-h/mL de media.

Distribución

La unión a proteínas de la olopatadina fue moderada, de aproximadamente el 55% en suero humano, e independiente de la concentración del fármaco en un rango de 0,1 a 1000 ng/mL. La olopatadina se unió predominantemente a la albúmina del suero humano.

Metabolismo

La olopatadina no se metaboliza ampliamente. Sobre la base de los perfiles de metabolitos plasmáticos tras la administración oral de olopatadina, al menos seis metabolitos menores circulan en el plasma humano.La olopatadina representa el 77% del pico de radiactividad total del plasma y todos los metabolitos ascendieron a < 6% combinados. Dos de ellos han sido identificados como el N-óxido de olopatadina y el N-desmetil de olopatadina. En estudios in vitro con isoenzimas humanas del citocromo P450 (CYP) y monooxigenasas que contienen flavina (FMO), la formación de N-desmetil olopatadina (Ml) fue catalizada principalmente por el CYP3A4, mientras que el N-óxido de olopatadina (M3) fue catalizado principalmente por el FMO1 y el FMO3. La olopatadina en concentraciones de hasta 33.900 ng/mL no inhibió el metabolismo in vitro de sustratos específicos para CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. No se ha evaluado el potencial de la olopatadina y sus metabolitos para actuar como inductores de las enzimas del CYP.

Eliminación

La semivida de eliminación plasmática de la olopatadina es de 8 a 12 horas. La olopatadina se elimina principalmente a través de la excreción urinaria.Aproximadamente el 70% de una dosis oral de hidrocloruro de olopatadina se recuperó en la orina y el 17% en las heces. Del material relacionado con el fármaco recuperado en las primeras 24 horas en la orina, el 86% era olopatadina inalterada y el resto estaba compuesto por N-óxido de olopatadina y N-desmetilo de olopatadina.

Población especial

Deterioro hepático: No se ha realizado ningún estudio farmacocinético específico que examine el efecto de la insuficiencia hepática. Dado que el metabolismo deolopatadina es una vía de eliminación menor, no se justifica un ajuste del régimen de dosificación de PATANASE Spray Nasal en pacientes con deterioro hepático.

Deterioro renal: Los valores medios de la Cmáx de laolopatadina tras una dosis intranasal única no fueron muy diferentes entre los sujetos sanos (18,1 ng/mL) y los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave (rango de 15,5 a 21,6 ng/mL). La media del AUC0-12 en plasma fue dos veces mayor en los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30mL/min/1,73 m²). En estos pacientes, las concentraciones plasmáticas máximas en estado estacionario de olopatadina son aproximadamente 10 veces menores que las observadas tras dosis orales más altas de 20 mg, dos veces al día, que fueron bien toleradas. Estos hallazgos indican que no se justifica un ajuste del régimen de dosificación de PATANASE Spray Nasal en pacientes con insuficiencia renal.

Género: La exposición sistémica media (Cmáx y AUC0-12) en pacientes con RAS de sexo femenino tras la administración múltiple de olopatadina fue un 40% y un 27% mayor, respectivamente, que los valores observados en pacientes con RAS de sexo masculino.

Raza: No se han investigado adecuadamente los efectos de la raza en la farmacocinética de olopatadina.

Edad: Pacientes pediátricos de 6 a 11 años de edad:La farmacocinética sistémica de olopatadina, N-óxido de olopatadina y Ndesmetil olopatadina en pacientes de 6 a 11 años de edad se caracterizó utilizando datos de 42 pacientes pediátricos a los que se les administró PATANASE Spray Nasal, una pulverización por fosa nasal dos veces al día durante un mínimo de 14 días. La Cmáx media (15,4 ± 7,3 ng/mL) de olopatadina fue aproximadamente 2 veces menor que la observada en adultos (78,0 ± 13,9 ng-h/mL). La Cmáx y el AUC0-12 del N-óxido de olopatadina fueron comparables a los observados en adultos. La Cmáx y el AUC0-12 de la N-desmetil olopatadina son aproximadamente un 18% y un 37% más altos que los observados en adultos, respectivamente.

Pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad: La farmacocinética sistémica de olopatadina, N-óxido de olopatadina y N-desmetilolopatadina se caracterizó utilizando métodos de farmacocinética poblacional aplicados a datos escasos (aproximadamente 5 muestras por paciente) obtenidos de 66 pacientes pediátricos (de 2 a menos de 6 años de edad) a los que se les administró la mitad de la dosis recomendada para adultos (1 pulverización por fosa nasal) de PATANASE Spray Nasal dos veces al día durante un mínimo de 14 días. La media de la Cmáx y del AUC0-12 de la olopatadina fue de 13,4 ± 4,6 ng/mL y de 75,0± 26,4 ng*hr/mL respectivamente. La Cmáx media y el AUC0-12 del N-óxido de olopatadina y del Ndesmetilo de olopatadina fueron similares a los de los pacientes de 6 a 11 años de edad.

Estudios de interacción con otros medicamentos

No se prevén interacciones con inhibidores de las enzimas hepáticas porque la olopatadina se elimina predominantemente por excreción renal.Olopatadina no inhibió el metabolismo in vitro de sustratos específicos paraCYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. Sobre la base de estos datos, no se esperan interacciones farmacológicas que impliquen la inhibición del P450. Debido al modo de unión a proteínas de la olopatadina (55%), tampoco se esperan interacciones farmacológicas a través del desplazamiento de las proteínas plasmáticas.

Toxicología en animales

Estudios de toxicología reproductiva

La olopatadina no fue teratogénica en conejos y ratas a dosis orales de hasta 400 o 600 mg/kg/día, respectivamente (aproximadamente 1.400 y 1.000 veces la MRHD para adultos en base a mg/m², respectivamente). Sin embargo, se observó una disminución del número de fetos vivos en conejos a dosis orales de 25 mg/kg (aproximadamente 88 veces la MRHD para adultos en base a mg/m²) y superiores, y en ratas a dosis orales de 60 mg/kg (aproximadamente 100 veces la MRHD para adultos en base a mg/m²) y superiores. En ratas, la viabilidad y el peso corporal de las crías se redujeron en el día 4 posparto con las dosis orales de 60 mg/kg (aproximadamente 100 veces la MRHD para adultos en base a mg/m²) y superiores, pero no se observó ningún efecto sobre la viabilidad con la dosis de 20 mg/kg (aproximadamente 35 veces la MRHD para adultos en base a mg/m²).

Estudios clínicos

Pacientes adultos y adolescentes mayores de 12 años

Se evaluó la eficacia y seguridad de PATANASE Spray Nasal en tres ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos, multicéntricos, controlados con placebo (spray nasal vehicular) de 2 semanas de duración en pacientes adultos y adolescentes mayores de 12 años con síntomas de rinitis alérgica estacional. Los tres ensayos clínicos se llevaron a cabo en Estados Unidos y en ellos participaron 1.598 pacientes (556 hombres y 1.042 mujeres) de 12 años o más. En estos tres ensayos, 587 pacientes fueron tratados con el spray nasal PATANASE 0,6%, 418 pacientes fueron tratados con el spray nasal PATANASE 0,4% y 593 pacientes fueron tratados con el spray nasal vehículo. La evaluación de la eficacia se basó en el registro por parte de los pacientes de 4 síntomas nasales individuales (congestión nasal, rinorrea, picor de nariz y estornudos) en una escala de gravedad categórica de 0 a 3 (0= ausente, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave) como puntuaciones reflexivas o instantáneas. La puntuación reflexiva requería que los pacientes registraran la gravedad de los síntomas durante las 12 horas anteriores; la puntuación instantánea requería que los pacientes registraran la gravedad de los síntomas en el momento del registro. El criterio de valoración primario de la eficacia fue la diferencia con respecto al placebo en el porcentaje de cambio respecto al valor inicial en la media de la puntuación total de los síntomas nasales reflejados por la mañana y por la noche (rTNSS) promediada durante el periodo de tratamiento de 2 semanas. En los 3 ensayos, los pacientes tratados con el aerosol nasalPATANASE, dos pulverizaciones por fosa nasal, dos veces al día, mostraron disminuciones estadísticamente significativas en la rTNSS en comparación con el aerosol nasal vehicular. Los resultados de la rTNSS de dos ensayos representativos se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3: Puntuación media de los síntomas nasales totales reflejados (rTNSS) en pacientes adultos y adolescentes con rinitis alérgica estacional

	Tratamiento	N	Línea de base	Cambio con respecto a la línea de base	Diferencia con respecto al placebo
					Estimación	95% CI	p-valor
Estudio 1	PATANASE Spray nasal 0.6%	183	8.71	-3.63	-0.96	(-1.42, -0.51)	< 0.0001
	PATANASE Spray nasal 0,4%	188	8,9	-3,38	-0,71	(-1.17, -0,26)	0,0023
	Spray nasal vehicular	191	8,75	-2,67
Estudio 2	PATANASE Spray nasal 0.6%	220	9,17	-2,9	-0,98	(-1,37, -0,59)	< 0,0001
	PATANASE Spray Nasal 0.4%	228	9,26	-2,63	-0,72	(-1,11, -0,33)	0,0003
	Spray Nasal Vehicular	223	9.07	-1,92

Se evaluó el picor de ojos y el lagrimeo como puntos finales secundarios, pero no se evaluó el enrojecimiento de los ojos. En dos de los estudios, los pacientes tratados con el spray nasal PATANASE experimentaron una disminución significativamente mayor en las puntuaciones de los síntomas de picor de ojos y ojos llorosos, en comparación con el spray nasal del vehículo.

En los ensayos de alergia estacional de 2 semanas, el inicio de la acción también se evaluó mediante la valoración instantánea de la TNSS dos veces al día después de la primera dosis del medicamento del estudio. En estos ensayos, el inicio de la acción se observó después de 1 día de la dosis. En estos estudios, los pacientes con rinitis alérgica estacional fueron expuestos a altos niveles de polen en la unidad de exposición ambiental y luego fueron tratados con el spray nasal PATANASE o con el spray nasal del vehículo, dos pulverizaciones en cada fosa nasal, después de lo cual informaron de sus síntomas de alergia cada hora como puntuaciones instantáneas durante las 12 horas siguientes. Se observó que PATANASE Spray Nasal 0,6% tenía un inicio de acción de 30 minutos después de la dosis en la unidad de exposición ambiental.

Pacientes pediátricos de 6 a 11 años de edad

Se realizaron 3 ensayos clínicos de 2 semanas de duración con olopatadina en spray nasal en pacientes de 6 a 11 años de edad con rinitis alérgica estacional. La eficacia de Patanase Spray Nasal se evaluó en 2 de los 3 ensayos. Uno de los 2 ensayos que mostraron la eficacia fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, multicéntrico, controlado con placebo (spray nasal con vehículo) de 2 semanas de duración que incluyó a 1.188 niños de 6 a < 12 años de edad con rinitis alérgica estacional. La evaluación de la eficacia se basó en el registro por parte del paciente/cuidador de 4 síntomas nasales individuales (congestión nasal, rinorrea, picor de nariz y estornudos) en una escala de gravedad categórica de 0 a 3 (0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave) como puntuación reflexiva o instantánea. La puntuación reflexiva capturó la gravedad de los síntomas durante las 12 horas anteriores; la puntuación instantánea capturó la gravedad de los síntomas en el momento del registro. El criterio de valoración primario de la eficacia fue la diferencia con respecto a placebo en el cambio porcentual con respecto al valor inicial en la media de la puntuación de los síntomas nasales totales reflejados por los pacientes/cuidadores por la mañana y por la noche (rTNSS) promediada para el período de tratamiento de 2 semanas. Los pacientes tratados con el pulverizador nasalPATANASE, 1 ó 2 pulverizaciones por fosa nasal dos veces al día, tuvieron una disminución estadísticamente significativa de la rTNSS en comparación con el pulverizador nasal del vehículo.Los resultados de la rTNSS se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4: Puntuación media de los síntomas nasales totales reflejados (rTNSS) en pacientes pediátricos de 6-11 años de edad con rinitis alérgica estacional

Tratamiento	N	Línea de base	Cambio con respecto a la línea de base	Diferencia con respecto al placebo
				Estimación	95% CI	p-valor
PATANASE Spray nasal 0.6%, 1 pulverización por fosa nasal dos veces al día	294	8,99	-2,24	-0,55	(-0,90, -0,19)	0.0015
Aerosol nasal para vehículos, 1 pulverización por fosa nasal dos veces al día	294	9,09	-1.7

El picor de ojos y el lagrimeo se evaluaron como criterios de valoración secundarios en el mismo estudio, pero no se evaluó el enrojecimiento de los ojos. Los pacientes tratados con el spray nasal PATANASE tuvieron una disminución significativamente mayor en las puntuaciones de los síntomas de picor de ojos y ojos llorosos, en comparación con el spray nasal del vehículo.