p21: Una proteína que rige el destino de las células

Cuando se trata el cáncer con quimioterapia, las células supervivientes pueden adquirir un fenotipo proliferativo o senescente. El inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina p21 suele considerarse un promotor clave de este último.

Hsu y sus colegas demostraron elegantemente in vitro que la expresión inicial de p21 tras la exposición a la quimioterapia controla el destino de las células aguas abajo tras el daño al ADN inducido por el tratamiento de un día con doxorrubicina. Utilizaron una técnica de marcado fluorescente de p21 basada en CRISPR, un detector de la fase del ciclo celular, varias sondas (para el daño del ADN y la proliferación celular) y análisis de imágenes para seguir la dinámica y el fenotipo de p21 a lo largo del tiempo a nivel de una sola célula. Mediante la modulación de la expresión de p21, los autores identificaron un papel causal para la expresión temprana de p21 durante el pulso de la droga en la determinación de las decisiones individuales de destino de las células para someterse a la proliferación o la senescencia en el día 5. Inesperadamente, la mayoría de las células que soportaron altas cantidades de daño en el ADN en las fases S y G2 tenían una baja expresión de p21 en los primeros momentos, pero ésta aumentó con el tiempo, dando lugar a la senescencia. Por el contrario, el daño moderado del ADN celular, observado en la fase G1, provocó un estado intermedio inestable de p21 en el que las células podían evolucionar a p21bajo y adoptar un fenotipo proliferativo o progresar a p21alto y volverse senescentes. Los autores descubrieron que un estado p21alto durante G1 estaba causado principalmente por la activación de la señalización de la proteína mutada de la ataxia-telangiectasia (ATM), mientras que un estado p21bajo en S/G2 se debía principalmente a la represión de p21 por la señalización de la quinasa de punto de control 1 (CHK1) y la degradación proteasomal. p53 es un activador transcripcional directo de p21, y Myc suprime esta activación, aunque los autores demostraron mediante estrategias de siRNA que estas proteínas no pueden justificar directamente la dinámica de p21 observada. Por último, Hsu y sus colegas describieron diferentes estrategias farmacológicas para reducir las subpoblaciones proliferativas y senescentes duraderas tras la quimioterapia, mediante la inhibición de las proteínas ATM/CHK1 y antiapoptóticas, respectivamente.

Este estudio sugiere que dirigirse al punto de control G1/S puede ayudar a evitar la proliferación de las células cancerosas que sobreviven a la quimioterapia. Quedan varias preguntas sin respuesta, como el papel de la fosforilación de p21 en las decisiones sobre el destino de las células, los efectos de las actuales estrategias dirigidas a p53 en el potencial de proliferación a largo plazo de las células cancerosas o las funciones de otras proteínas que regulan el ciclo celular y la senescencia. No obstante, este estudio podría mejorar el tratamiento del cáncer al ayudar a identificar combinaciones de fármacos que eviten la recaída del tumor debido al retorno de las células al estado proliferativo.