La historia temprana de Nueva Orleans fue de crecimiento ininterrumpido. En el censo de 1850, Nueva Orleans era la sexta ciudad más grande de los Estados Unidos, con una población de 168.675 habitantes. Era la única ciudad del Sur con más de 100.000 habitantes. En 1840, Nueva Orleans tenía el mayor mercado de esclavos del país, lo que contribuyó en gran medida a su riqueza. Durante los años anteriores a la guerra, dos tercios de los más de un millón de esclavos que se trasladaron desde el Alto Sur en una migración forzada hacia el Sur profundo fueron tomados en el comercio de esclavos. Se calcula que los esclavos generaron una economía auxiliar valorada en un 13,5 por ciento del precio por persona, generando decenas de miles de millones de dólares a lo largo de los años.
La Nueva Orleans de antes de la guerra era el corazón comercial del Sur Profundo, con el algodón comprendiendo la mitad de las exportaciones estimadas en 156.000.000 de dólares (en dólares de 1857), seguido por el tabaco y el azúcar. Más de la mitad del algodón cultivado en EE.UU. pasaba por el puerto de Nueva Orleans (1,4 millones de balas), tres veces más que en el segundo puerto, Mobile. La ciudad también contaba con varios edificios federales, como la Casa de la Moneda de Nueva Orleans, una sucursal de la Casa de la Moneda de los Estados Unidos, y la Casa de la Aduana de los Estados Unidos.
Louisiana votó a favor de la secesión de la Unión el 22 de enero de 1861. El 29 de enero, la Convención de Secesión volvió a reunirse en Nueva Orleans (antes se había reunido en Baton Rouge) y aprobó una ordenanza que permitía a los empleados federales permanecer en sus puestos, pero como empleados del estado de Luisiana. En marzo, Luisiana ratificó la Constitución de los Estados Confederados. La Casa de la Moneda de Nueva Orleans fue incautada; se utilizó durante 1861 para producir moneda confederada, especialmente medios dólares. Como no se cambiaron los troqueles, no se pueden distinguir de las mitades de 1861-O (la O en relieve indica Nueva Orleans) acuñadas por el gobierno de Estados Unidos. (Utilizando un troquel de reverso diferente, se acuñó un número desconocido de verdaderos medios dólares confederados, antes de que se agotara el lingote de plata. Ver New Orleans Mint.)
Nueva Orleans pronto se convirtió en una fuente importante de tropas, armamento y suministros para el Ejército de los Estados Confederados. Entre los primeros que respondieron a la llamada de tropas estaba la «Artillería de Washington», una compañía de artillería de la milicia de antes de la guerra que más tarde formó el núcleo de un batallón en el Ejército del Norte de Virginia. En enero de 1862, los hombres de la comunidad negra libre de Nueva Orleans formaron un regimiento de soldados confederados llamado Guardia Nativa de Luisiana. Aunque se les negó la participación en la batalla, los confederados utilizaron la Guardia para defender varios atrincheramientos alrededor de Nueva Orleans. Varios residentes de la zona pronto adquirieron importancia en el ejército de los Estados Confederados, entre ellos P.G.T. Beauregard, Braxton Bragg, Albert G. Blanchard y Harry T. Hays, el comandante de la famosa brigada de infantería Tigres de Luisiana, que incluía un gran contingente de irlandeses americanos de Nueva Orleans.
La ciudad fue inicialmente el emplazamiento de un depósito de artillería de la Marina de los Estados Confederados. Los astilleros de Nueva Orleans produjeron algunos buques de guerra innovadores, incluyendo el CSS Manassas (un primer acorazado), así como dos submarinos (el submarino Bayou St. John y el Pioneer) que no entraron en acción antes de la caída de la ciudad. La Armada Confederada defendió activamente el tramo inferior del río Mississippi, durante la Batalla de la Cabeza de los Pasos.