Estimulación cerebral profunda
La ECP implica el uso de electrodos intracerebrales implantados estereotácticamente y conectados a un neuroestimulador (implantado en la pared torácica) para proporcionar una estimulación constante a las neuronas proximales a los electrodos. La ECP de alta frecuencia se ha convertido en la alternativa quirúrgica de primera elección para el tratamiento médico de la EP idiopática. Otras indicaciones neurológicas incluyen el temblor esencial y la distonía primaria (Benabid et al., 2005). Los objetivos principales en la EP y la distonía son la estimulación uni o bilateral del globo pálido interno y del núcleo subtalámico (Benabid et al., 2005). Los resultados del tratamiento a largo plazo de la EP indican que la ECP es muy eficaz para reducir las complicaciones motoras graves (principalmente el temblor y las discinesias), mientras que el proceso general de degeneración probablemente no se detenga (Benabid et al., 2005; Hilker et al., 2005).
Se discuten cuatro hipótesis generales sobre el modo de acción de la ECP (bloqueo de la despolarización, inhibición sináptica, depresión sináptica y modulación inducida por la estimulación de la actividad de la red patológica), pero el mecanismo terapéutico probablemente representa una combinación de varios fenómenos (McIntyre et al., 2004). La ECP con parámetros de estimulación específicos puede inducir una «lesión funcional», es decir, una modificación/inhibición reversible y controlada de la función de un nodo determinado dentro de un circuito neuronal específico. Por tanto, la ECP puede considerarse una alternativa mejorada a los procedimientos neuroquirúrgicos ablativos, que se utilizan para grupos bien definidos de pacientes con trastornos mentales extremadamente graves refractarios al tratamiento.
Las intervenciones neuroquirúrgicas más comunes para los trastornos psiquiátricos intratables que se utilizan actualmente son la cingulotomía anterior, la tractotomía subcaudada, la leucotomía límbica y la capsulotomía anterior. Mediante estos procedimientos, se interrumpen las fibras frontoestriadas, frontotalámicas o cinguladas mediante intervenciones directas (corte) o indirectas (termo o radiocoagulación). Las principales indicaciones para la intervención neuroquirúrgica en neuropsiquiatría son el TOC grave, incapacitante y refractario al tratamiento y el trastorno depresivo mayor; sin embargo, también se han publicado informes sobre el tratamiento del dolor, los trastornos de ansiedad y la automutilación (Meyerson, 1998; Lippitz et al., 1999; Price et al., 2001; Cosgrove y Rauch, 2003; Greenberg et al., 2003; Christmas et al., 2004). Tanto en la depresión como en el TOC, se informa que hasta el 66% de los pacientes tratados mejoran sustancialmente, aunque las definiciones de la respuesta suelen ser modestas (Bridges y otros, 1994; Jennike, 1998; Christmas y otros, 2004). La tractotomía subcaudada estereotáctica puede permitir que hasta el 40-60% de los pacientes lleven una vida normal o casi normal, aunque pueden permanecer síntomas psiquiátricos significativos. Se ha informado de una reducción de la tasa de suicidio al 1% en el postoperatorio, desde el 15% antes del tratamiento quirúrgico en casos de trastornos afectivos no controlados (Bridges et al., 1994; Greenberg y Rezai, 2003). Las ventajas de la ECP en comparación con las intervenciones neuroquirúrgicas ablativas incluyen su reversibilidad (todo el sistema se puede apagar o explantar) y la capacidad de optimizar potencialmente las variables de estimulación para cada paciente con el fin de maximizar la respuesta y minimizar los efectos secundarios.
Dado que la neurocirugía para los trastornos psiquiátricos tiene una historia tan controvertida, la ECP para estas indicaciones potenciales necesita una consideración especial y pruebas prospectivas cuidadosas. Además, la ECP no está exenta de efectos secundarios. La mayoría son tolerables, pero pueden producirse efectos secundarios graves relacionados con la cirugía (deterioro neurológico significativo tras infecciones o hemorragias) en hasta un 6% de los pacientes (Grill, 2005). Por lo tanto, la ECP en pacientes psiquiátricos debe estudiarse aplicando las normas éticas más estrictas.
Entre las posibles indicaciones psiquiátricas, el TOC y la depresión han sido los principales focos de investigación de la ECP hasta la fecha. En el caso del TOC, los objetivos cerebrales se han basado en la experiencia previa de las intervenciones neuroquirúrgicas (de lesión) y en los estudios de neuroimagen que indican un aumento constante de la actividad neuronal en la circunvolución orbitofrontal y en la cabeza del núcleo caudado cuando hay síntomas de TOC (Whiteside et al., 2004); el objetivo más estudiado incluye la extremidad anterior de la cápsula interna (que se fusiona con el estriado ventral y el núcleo accumbens); este objetivo se denomina generalmente cápsula ventral/estriado ventral. En uno de los primeros estudios, 2 de cada 3 pacientes estimulados en la extremidad anterior de la cápsula interna experimentaron una mejora sostenida y clínicamente significativa durante un período de seguimiento de hasta 39 meses (Gabriels et al., 2003). Se describió además una mejora clínicamente significativa en un paciente estimulado bilateralmente en la cápsula interna anterior, con beneficios observados después de 3 meses de estimulación y que duraron al menos 10 meses (Anderson y Ahmed, 2003). Además, se describieron efectos beneficiosos agudos en 3 de 4 pacientes con TOC estimulados bilateralmente en esta localización, con efectos verificados en una fase cruzada doble ciega y de extensión a largo plazo de al menos 21 meses (Nuttin et al., 2003). Otro estudio cruzado de doble ciego en el que participaron 4 pacientes que recibieron estimulación bilateral de la extremidad anterior de la cápsula interna mostró resultados favorables, ya que 1 de los 4 pacientes presentó una mejora superior al 35% en los síntomas del TOC en comparación con el nivel inicial durante la fase de prueba de doble ciego (dos bloques de 3 semanas de estimulación activa alternados con 2 semanas sin estimulación). Dos pacientes mostraron este nivel de mejora durante la fase abierta (entre 4 y 13 meses después de la implantación) (Abelson et al., 2005). La experiencia mundial de la ECP crónica de la cápsula ventral/estriado ventral para el TOC (incluyendo 26 pacientes con seguimiento de 3 a 36 meses) encontró que el tratamiento era generalmente bien tolerado con una eficacia razonable (Greenberg et al., 2010). Las tasas de respuesta (disminución de ≥ 35% en la Escala Obsesivo-Compulsiva de Yale-Brown) fueron del 46% a los 6 meses (n = 24), del 48% al año (n = 21), del 65% a los 2 años (n = 17) y del 58% a los 3 años (n = 12).
Se han explorado otros objetivos de la ECP para el TOC basados en la red neuronal que se supone que subyace a este trastorno. Doce meses de estimulación bilateral de la porción anterior del núcleo caudado (incluido el núcleo accumbens) dieron lugar a una mejora significativa del TOC y de los síntomas depresivos en un solo paciente (Aouizerate et al., 2004). La estimulación bilateral del núcleo subtalámico produjo una respuesta clínica a corto plazo en 2 pacientes, con efectos sostenidos durante al menos 8-15 meses (Mallet et al., 2002). En otro paciente que padecía EP y TOC grave, la estimulación bilateral del núcleo subtalámico dio lugar a una mejora drástica a corto plazo del trastorno del movimiento, así como de los síntomas psiquiátricos, con efectos que se mantuvieron durante al menos 1 año de estimulación crónica (Fontaine et al., 2004). Posteriormente, un estudio cruzado multicéntrico, controlado con simulacro y a doble ciego encontró un beneficio estadísticamente significativo para la estimulación del núcleo subtalámico en 16 pacientes con TOC refractario al tratamiento (Mallet et al., 2008).
Las indicaciones de que la ECP podría ser eficaz en los trastornos del estado de ánimo se obtuvieron por primera vez a partir de las observaciones de pacientes neurológicos y con TOC sometidos a ECP (Bejjani et al., 1999; Berney et al., 2002; Stefurak et al., 2003). El perfeccionamiento de los modelos de redes neuronales implicadas en el TRD (basado en gran medida en datos de neuroimagen) identificó objetivos adicionales. El primer informe publicado sobre la ECP para el TRD fue un estudio de prueba de concepto de 6 pacientes que describió una respuesta antidepresiva en 4 pacientes después de 6 meses de ECP bilateral abierta aplicada a la sustancia blanca del cíngulo subgenual (Mayberg et al., 2005). Este estudio incluyó a 20 pacientes con un seguimiento de al menos 12 meses y descubrió que el 60% de los pacientes mostraba una respuesta antidepresiva tras 6 meses de ECP, y el 55% mostraba una respuesta 12 meses después de la cirugía (Lozano et al., 2008). La ECP crónica del cíngulo subgenual no se asoció con ningún evento adverso notable. En la actualidad se está llevando a cabo en los Estados Unidos un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado por simulacro de ECP del cíngulo subgenual para el TRD.
Se han propuesto otras dianas para la ECP en el TRD, incluida la rama anterior de la cápsula interna anterior (ALIC, una diana utilizada anteriormente para el tratamiento ablativo en trastornos psiquiátricos graves) (Greenberg et al., 2005), el núcleo accumbens (Schlaepfer et al., 2008b), el pedúnculo talámico (Jiménez et al., 2005) y la habénula (Sartorius y Henn, 2007; Sartorius et al., 2010). La ECP del núcleo accumbens se ha asociado a la mejora de los síntomas depresivos en pacientes con TOC grave y resistente al tratamiento (Greenberg et al., 2006), y un estudio abierto en 15 pacientes sin TOC con TRD mostró una tasa de respuesta del 40% a los 6 meses y del 53% en el último seguimiento (Malone et al., 2008). La ECP del núcleo accumbens se asoció con una tasa de respuesta del 50% tras 12 meses de estimulación en 10 pacientes con TRD (Bewernick et al., 2010).
Aunque sólo se dispone de datos de estudios pequeños y de informes de casos, la ECP parece una intervención terapéutica potencialmente prometedora del TOC y la depresión. De hecho, es poco probable que se produzcan grandes respuestas al placebo en estos pacientes cuidadosamente seleccionados y gravemente enfermos (Schatzberg y Kraemer, 2000). Sin embargo, dado lo invasivo del procedimiento y los riesgos que conlleva, los datos controlados con placebo son fundamentales para determinar si la ECP puede ser una intervención clínicamente eficaz para el TRD; dichos datos también ayudarán a determinar la eficacia y la seguridad relativas de los distintos objetivos que se están investigando. Además, las cuestiones esenciales relativas al mecanismo de acción siguen siendo, y deberían seguir siendo, un componente importante de los estudios que se realicen en el futuro.