Nalfon

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la sección PRECAUCIONES.

Precauciones

Eventos trombóticos cardiovasculares

Los ensayos clínicos de varios AINEs selectivos y no selectivos de la COX-2 de hasta tres años de duración han mostrado un aumento del riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares (CV) graves, incluyendo infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular, que pueden ser mortales. En base a los datos disponibles, no está claro que el riesgo de eventos trombóticos CV sea similar para todos los AINE. El aumento relativo de los episodios trombóticos CV graves con respecto a los valores iniciales que confiere el uso de los AINE parece ser similar en las personas con y sin enfermedad CV conocida o factores de riesgo de enfermedad CV. Sin embargo, los pacientes con enfermedad CV conocida o factores de riesgo tuvieron una mayor incidencia absoluta de eventos trombóticos CV graves en exceso, debido a su mayor tasa de referencia. Algunos estudios observacionales descubrieron que este aumento del riesgo de episodios trombóticos CV graves comenzó ya en las primeras semanas de tratamiento. El aumento del riesgo trombótico CV se ha observado de forma más consistente a dosis más altas.

Para minimizar el riesgo potencial de un acontecimiento CV adverso en los pacientes tratados con AINE, se debe utilizar la dosis efectiva más baja durante la menor duración posible. Los médicos y los pacientes deben estar atentos a la aparición de tales acontecimientos, durante todo el curso del tratamiento, incluso en ausencia de síntomas CV previos. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas de los episodios CV graves y sobre las medidas que deben tomarse en caso de que se produzcan.

No hay pruebas consistentes de que el uso simultáneo de aspirina mitigue el aumento del riesgo de episodios trombóticos CV graves asociado al uso de AINE. El uso simultáneo de aspirina y un AINE, como el fenoprofeno, aumenta el riesgo de episodios gastrointestinales (GI) graves.

Estado post cirugía de injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG)

Dos grandes ensayos clínicos controlados de un AINE selectivo de la COX-2 para el tratamiento del dolor en los primeros 10-14 días después de la cirugía CABG encontraron un aumento de la incidencia de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.Los AINE están contraindicados en el contexto de la CABG.

Pacientes post-IM

Estudios observacionales llevados a cabo en el Registro Nacional Danés han demostrado que los pacientes tratados con AINE en el periodo post-IM tenían un mayor riesgo de reinfarto, muerte relacionada con el CV y mortalidad por todas las causas a partir de la primera semana de tratamiento. En esta misma cohorte, la incidencia de muerte en el primer año posterior al IM fue de 20 por 100 años-persona en los pacientes tratados con AINE, en comparación con 12 por 100 años-persona en los pacientes no expuestos a AINE. Aunque la tasa absoluta de muerte disminuyó un poco después del primer año posterior al IM, el aumento del riesgo relativo de muerte en los usuarios de AINE persistió durante al menos los siguientes cuatro años de seguimiento.

Evite el uso de NALFON en pacientes con un IM recientea menos que se espere que los beneficios superen el riesgo de eventos trombóticos CV recurrentes. Si se utiliza NALFON en pacientes con un IM reciente, vigile a los pacientes en busca de signos de isquemia cardíaca.

Sangrado, ulceración y perforación gastrointestinal

Los AINE, incluyendo NALFON, causan efectos adversos gastrointestinales(GI) graves, incluyendo inflamación, sangrado, ulceración y perforación del esófago, estómago, intestino delgado o intestino grueso, que pueden ser mortales. Estos efectos adversos graves pueden producirse en cualquier momento, con o sin síntomas de alerta, en pacientes tratados con AINE. Sólo uno de cada cinco pacientes que desarrollan un efecto adverso grave en el tracto gastrointestinal superior con el tratamiento con AINE es sintomático. Las úlceras del tracto gastrointestinal superior, las hemorragias graves o las perforaciones causadas por los AINE se produjeron en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados durante 3-6 meses, y en alrededor del 2%-4% de los pacientes tratados durante un año. Sin embargo, incluso el tratamiento a corto plazo con AINEs no está exento de riesgos.

Factores de riesgo de hemorragia, ulceración y perforación gastrointestinal

Los pacientes con antecedentes de úlcera péptica y/o hemorragia gastrointestinal que utilizaban AINEs tenían un riesgo más de 10 veces mayor de desarrollar una hemorragia gastrointestinal en comparación con los pacientes sin estos factores de riesgo.Otros factores que aumentan el riesgo de hemorragia digestiva en pacientes tratados con AINEs son la mayor duración del tratamiento con AINEs; el uso concomitante de corticosteroides orales, aspirina, anticoagulantes o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS); el tabaquismo; el consumo de alcohol; la edad avanzada y el mal estado de salud general. La mayoría de las notificaciones posteriores a la comercialización de acontecimientos gastrointestinales mortales se produjeron en pacientes de edad avanzada o debilitados. Además, los pacientes con enfermedad hepática avanzada y/o coagulopatía tienen un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal.

Estrategias para minimizar los riesgos gastrointestinales en pacientes tratados con AINE

• Utilizar la dosis efectiva más baja durante la menor duración posible.
• Evitar la administración de más de un AINE a la vez.
• Evitar el uso en pacientes de alto riesgo a menos que se espere que los beneficios superen el aumento del riesgo de hemorragia. Para estos pacientes, así como para aquellos con hemorragia gastrointestinal activa, considere tratamientos alternativos distintos a los AINEs.
• Manténgase alerta a los signos y síntomas de ulceración gastrointestinal y hemorragia durante el tratamiento con AINEs.
• Si se sospecha de un efecto adverso gastrointestinal grave, inicie rápidamente la evaluación y el tratamiento, y suspenda NALFON hasta que se descarte un efecto adverso gastrointestinal grave.
• En el contexto del uso concomitante de dosis bajas de ácido acetilsalicílico para la profilaxis cardíaca, vigile más estrechamente a los pacientes para detectar evidencias de hemorragia GI.

Hepatotoxicidad

Se han notificado elevaciones de ALT o AST (tres o más veces el límite superior de la normalidad) en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con AINE en ensayos clínicos. Además, se han notificado casos raros, a veces mortales, de lesiones hepáticas graves, incluyendo hepatitis fulminante, necrosis hepática e insuficiencia hepática.

Las elevaciones de ALT o AST (menos de tres veces el valor ULN) pueden producirse en hasta el 15% de los pacientes tratados con AINEs, incluyendo fenoprofeno.

Informe a los pacientes de los signos y síntomas de advertencia de hepatotoxicidad (por ejemplo, náuseas, fatiga, letargo, diarrea, prurito, ictericia, sensibilidad en el cuadrante superior derecho y síntomas «gripales»). Si se desarrollan signos y síntomas clínicos consistentes con una enfermedad hepática, o si se producen manifestaciones sistémicas (p. ej, eosinofilia, erupción cutánea, etc.), interrumpa inmediatamente la administración de NALFON y realice una evaluación clínica del paciente.

Hipertensión

Los AINE, incluido NALFON, pueden provocar la aparición de una nueva hipertensión o el empeoramiento de una hipertensión preexistente, lo que puede contribuir a aumentar la incidencia de acontecimientos CV. Los pacientes que toman inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), diuréticos tiazídicos o diuréticos de asa pueden tener una respuesta alterada a estas terapias cuando toman AINEs.

Monitorear la presión arterial (PA) durante el inicio del tratamiento con AINEs y a lo largo del curso de la terapia.

Insuficiencia cardíaca y edema

El metanálisis de los ensayos controlados aleatorios de la Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration demostró un aumento de aproximadamente dos veces en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en los pacientes tratados con COX-2 selectiva y con AINE no selectiva en comparación con los pacientes tratados con placebo. En un estudio del Registro Nacional Danés de pacientes con insuficiencia cardíaca, el uso de AINEs aumentó el riesgo de IM, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte.

Además, se ha observado retención de líquidos y edema en algunos pacientes tratados con AINEs. El uso de fenoprofeno puede atenuar los efectos CV de varios agentes terapéuticos utilizados para tratar estas condiciones médicas (por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina).

Evite el uso de NALFON en pacientes con insuficiencia cardíaca grave a menos que se espere que los beneficios superen el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Si se utiliza NALFON en pacientes con insuficiencia cardíaca grave, vigile a los pacientes para detectar signos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

Toxicidad renal e hiperpotasemia

Toxicidad renal

La administración a largo plazo de AINE ha provocado necrosis papilar renal y otras lesiones renales.

Toxicidad renal también se ha observado en pacientes en los que las prostaglandinas renales tienen un papel compensatorio en el mantenimiento de la perfusión renal. En estos pacientes, la administración de un AINE puede causar una reducción dependiente de la dosis en la formación de prostaglandinas y, secundariamente, en el flujo sanguíneo renal, lo que puede precipitar una descompensación renal manifiesta. Los pacientes con mayor riesgo de sufrir esta reacción son los que tienen una función renal deteriorada, deshidratación, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, los que toman diuréticos e inhibidores de la ECA o ARA, y los ancianos. La interrupción del tratamiento con AINEs suele ir seguida de la recuperación del estado previo al tratamiento.

No se dispone de información de estudios clínicos controlados sobre el uso de NALFON en pacientes con enfermedad renal avanzada.Los efectos renales de NALFON pueden acelerar la progresión de la disfunción renal en pacientes con enfermedad renal preexistente.

Corregir el estado de volumen en pacientes deshidratados o hipovolémicos antes de iniciar NALFON. Vigilar la función renal en pacientes con insuficiencia renal o hepática, insuficiencia cardíaca, deshidratación o hipovolemia durante el uso de NALFON . Evite el uso de NALFON en pacientes con enfermedad renal avanzada a menos que se espere que los beneficios superen el riesgo de empeoramiento de la función renal. Si se utiliza NALFON en pacientes con enfermedad renal avanzada, vigile a los pacientes para detectar signos de empeoramiento de la función renal.

Hipercalemia

Se han notificado aumentos en la concentración de potasio sérico, incluyendo hipercalemia, con el uso de AINEs, incluso en algunos pacientes sin deterioro renal. En pacientes con función renal normal, estos efectos se han atribuido a un estado de hipoaldosteronismo.

Reacciones anafilácticas

El fenoprofeno se ha asociado a reacciones anafilácticas en pacientes con y sin hipersensibilidad conocida al fenoprofeno y en pacientes con asma sensible a la aspirina.

Busque ayuda de emergencia si se produce una reacción anafiláctica.

Exacerbación del asma relacionada con la sensibilidad a la aspirina

Una subpoblación de pacientes con asma puede tener asma sensible a la aspirina que puede incluir rinosinusitis crónica complicada por pólipos nasales; broncoespasmo grave, potencialmente mortal; y/o intolerancia a la aspirina y otros AINE. Debido a que se ha informado de la reactividad cruzada entre la aspirina y otros AINE en estos pacientes sensibles a la aspirina, NALFON está contraindicado en pacientes con esta forma de sensibilidad a la aspirina. Cuando se utiliza NALFON en pacientes con asma preexistente (sin sensibilidad conocida al ácido acetilsalicílico), se debe vigilar a los pacientes por si se producen cambios en los signos y síntomas del asma.

Reacciones cutáneas graves

Los AINE, incluido el fenopropfeno, pueden causar reacciones adversas cutáneas graves como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN), que pueden ser mortales. Estos eventos graves pueden ocurrir sin previo aviso. Informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de las reacciones cutáneas graves y suspender el uso de NALFON a la primera aparición de una erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad. NALFON está contraindicado en pacientes con reacciones cutáneas graves previas a los AINEs.

Cierre prematuro del conducto arterioso fetal

Fenoprofeno puede causar el cierre prematuro del conducto arterioso fetal. Evite el uso de AINEs, incluyendo NALFON, en mujeres embarazadas a partir de las 30 semanas de gestación (tercer trimestre).

Toxicidad hematológica

Se ha producido anemia en pacientes tratados con AINEs. Esto puede deberse a la pérdida de sangre oculta o bruta, a la retención de líquidos o a un efecto incompleto sobre la eritropoyesis. Si un paciente tratado con NALFON presenta signos o síntomas de anemia, controle la hemoglobina o el hematocrito.

Los AINE, incluido NALFON, pueden aumentar el riesgo de hemorragias. Las condiciones comórbidas como los trastornos de la coagulación, el uso concomitante de warfarina, otros anticoagulantes, agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina), inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de norepinefrina (IRSN) pueden aumentar este riesgo. Vigile a estos pacientes en busca de signos de hemorragia.

Enmascaramiento de la inflamación y la fiebre

La actividad farmacológica de NALFON en la reducción de la inflamación, y posiblemente la fiebre, puede disminuir la utilidad de los signos de diagnóstico en la detección de infecciones.

Monitoreo de laboratorio

Debido a que la hemorragia gastrointestinal grave, la hepatotoxicidad y la lesión renal pueden ocurrir sin síntomas o signos de advertencia, considere la posibilidad de monitorear a los pacientes en tratamiento a largo plazo con AINEs con un hemograma y un perfil químico periódicamente.

Efectos oculares

Los estudios realizados hasta la fecha no han demostrado cambios en los ojosatribuibles a la administración de NALFON. Sin embargo, se han observado efectos oculares adversos con otros medicamentos antiinflamatorios. Por lo tanto, deben realizarse exámenes oculares si se producen alteraciones visuales en pacientes que toman NALFON.

Efectos en el sistema nervioso central

Los pacientes cuyas actividades requieran estar alerta deben tener precaución si experimentan efectos secundarios en el SNC mientras toman NALFON.

Impacto en la audición

Dado que no se ha establecido la seguridad de NALFON en pacientes con problemas de audición, estos pacientes deben someterse a pruebas periódicas de la función auditiva durante el tratamiento prolongado con NALFON.

Información de asesoramiento al paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado aprobado por la FDA para el paciente (Guía del medicamento) que acompaña a cada prescripción.Informe a los pacientes, a sus familias o a sus cuidadores de la siguiente información antes de iniciar la terapia con NALFON y periódicamente durante el curso de la terapia en curso.

Eventos trombóticos cardiovasculares

Aconseje a los pacientes que estén atentos a los síntomas de eventos trombóticos cardiovasculares, incluyendo dolor en el pecho, dificultad para respirar, debilidad o dificultad para hablar, y que informen de cualquiera de estos síntomas a su proveedor de atención médica inmediatamente.

Sangrado gastrointestinal, ulceración y perforación

Advierta a los pacientes que informen a su médico de los síntomas de ulceración y sangrado, incluyendo dolor epigástrico, dispepsia, melena y hematemesis. En el contexto del uso concomitante de dosis bajas de ácido acetilsalicílico para la profilaxis cardíaca, informar a los pacientes del aumento del riesgo y de los signos y síntomas de hemorragia gastrointestinal.

Hepatotoxicidad

Informar a los pacientes de los signos y síntomas de advertencia de hepatotoxicidad (por ejemplo, náuseas, fatiga, letargo, prurito, diarrea, ictericia, sensibilidad en el cuadrante superior derecho y síntomas «gripales»). Si esto ocurre, indique a los pacientes que suspendan el uso de NALFON y busquen tratamiento médico inmediato.

Insuficiencia cardíaca y edema

Informe a los pacientes sobre los síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, incluyendo dificultad para respirar, aumento de peso inexplicable o edema, y que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si aparecen dichos síntomas.

Reacciones anafilácticas

Informe a los pacientes sobre los signos de una reacción anafiláctica (por ejemplo, dificultad para respirar, hinchazón de la cara o la garganta). Indique a los pacientes que busquen ayuda de emergencia inmediata si se producen.

Reacciones cutáneas graves

Aconseje a los pacientes que dejen de tomar NALFON inmediatamente si desarrollan cualquier tipo de erupción y que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica lo antes posible.

Fertilidad femenina

Advierta a las mujeres con potencial reproductivo que deseen quedar embarazadas que los AINE, incluido NALFON, puede estar asociado con un retraso reversible de la ovulación

Toxicidad fetal

Informar a las mujeres embarazadas de que eviten el uso de NALFON y otros AINEs a partir de la semana 30 de gestación debido al riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso fetal.

Evite el uso concomitante de AINE

Informe a los pacientes de que el uso concomitante de NALFON con otros AINE o salicilatos (p. ej, diflunisal, salsalato) no se recomienda debido al mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal, y al escaso o nulo aumento de la eficacia. Alertar a los pacientes de que los AINEs pueden estar presentes en los medicamentos de venta libre para el tratamiento de los resfriados, la fiebre o el insomnio.

Uso de AINEs y aspirina en dosis bajas

Informar a los pacientes de que no utilicen aspirina en dosis bajas concomitantemente con NALFON hasta que hablen con su profesional sanitario.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad

Carcinogénesis

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de fenoprofeno.

Mutagénesis

No se han realizado estudios para evaluar el potencial genotóxico de fenoprofeno.
Deterioro de la fertilidad Ratas hembras y machos fueron tratados con 60 a 70 mg/kg/día o 120 a 150 mg/kg/día de fenoprofeno cálcico a través de la dieta (aproximadamente
0,2 o 0,4 veces la dosis máxima diaria en humanos de 3200 mg/día en base a la comparación de la superficie corporal, respectivamente). Las ratas macho fueron tratadas desde 77 días antes del apareamiento y durante el mismo. Las ratas hembras fueron tratadas desde 14 días antes del apareamiento y durante la gestación. Las tasas de preñez se redujeron ligeramente en los grupos de dosis bajas y altas en comparación con los controles. No hubo ningún efecto adverso sobre las implantaciones, reabsorciones o fetos vivos.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

El uso de AINE, incluido NALFON, durante el tercer trimestre del embarazo aumenta el riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso fetal. Evite el uso de AINEs, incluyendo NALFON, en mujeres embarazadas a partir de las 30 semanas de gestación (tercer trimestre).

No existen estudios adecuados y bien controlados de NALFON en mujeres embarazadas. Los datos de los estudios de observación relativos a los riesgos potenciales para el feto del uso de AINEs en mujeres en el primer o segundo trimestre de embarazo no son concluyentes. En la población general de EE.UU., todos los embarazos reconocidos clínicamente, independientemente de la exposición al fármaco, tienen una tasa de fondo del 2-4% de malformaciones importantes, y del 15-20% de pérdida del embarazo.

En estudios de reproducción animal, se observó letalidad embriofetal y anormalidades esqueléticas en las crías de conejas preñadas tras la administración oral de fenoprofeno durante la organogénesis a 0,6 veces la dosis máxima diaria en humanos de 3200 mg/día. Sin embargo, no se observaron formaciones mayores tras la administración oral de fenoprofeno cálcico a ratas y conejos preñados durante la organogénesis con exposiciones de hasta 0,3 y 0,6 veces la dosis máxima diaria en humanos de 3.200 mg/día.

En base a los datos de los animales, se ha demostrado que las prostaglandinas tienen un papel importante en la permeabilidad vascular endometrial, la implantación del blastocisto y la decidualización. En estudios con animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, como el fenoprofeno, dio lugar a un aumento de las pérdidas antes y después de la implantación.

Consideraciones clínicas

Parto o alumbramiento

No existen estudios sobre los efectos de NALFON durante el parto o alumbramiento. En estudios con animales, los AINE, incluido el fenoprofeno, inhiben la síntesis de las prostaglandinas, provocan un retraso en el parto y aumentan la incidencia de mortinatos.

Datos

Datos en humanos

No existen estudios adecuados y bien controlados de NALFON en mujeres embarazadas. Los datos de los estudios de observación sobre los posibles riesgos embriofetales del uso de AINEs en mujeres en el primer o segundo trimestre del embarazo no son concluyentes.

Datos en animales

Ratas embarazadas fueron tratadas con fenoprofeno utilizando dosis orales de 50 o 100 mg/kg (0,15 veces y 0,3 veces la dosis máxima diaria en humanos (MHDD) de 3200 mg/día basada en la comparación de la superficie corporal) durante el periodo de organogénesis. No se observaron malformaciones importantes y no hubo evidencia de toxicidad materna a estas dosis, sin embargo, las exposiciones estuvieron por debajo de las exposiciones que se producirán en los seres humanos.

Conejos preñados fueron tratados con fenoprofeno utilizando dosis orales de 50 o 100 mg/kg (0,3 veces y 0,6 veces la MHDD de 3200 mg/día basada en la comparación de la superficie corporal) durante el período de organogénesis. Se observó toxicidad materna (mortalidad) en los animales con dosis altas. Aunque no se observaron formaciones majormales, hubo un aumento de la incidencia de mortalidad embrionaria y se produjeron anormalidades esqueléticas a 0,6 veces la MHDD.

Ratas preñadas fueron tratadas desde el día 14 de gestación hasta el día postnatal 20 con dosis orales de fenoprofeno de 6,25, 12,5, 25, 50 o 100mg/kg (0,02, 0,04, 0,08, 0,15 o 0,3 veces la MDD de 3200 mg/día basada en la comparación de la superficie corporal). Todas las dosis produjeron una toxicidad significativa, incluyendo hemorragias vaginales, partos prolongados, aumento de mortinatos y muertes maternas.

Ratas preñadas fueron tratadas desde el día 6 de gestación hasta el día 19 de gestación y desde el día 1 al 20 de posparto (excluyendo el parto) con una dosis oral de fenoprofeno de 100 mg/kg (0.3 veces la dosis máxima de 3200 mg/día basada en la comparación de la superficie corporal) demostró sólo un pequeño aumento en la incidencia de alteración del parto a pesar de la presencia de toxicidad materna (ulceración gastrointestinal y toxicidad renal).

Lactancia

Resumen de riesgos

En un estudio publicado, tras una dosis de 600 mg cada 6 horas durante 4 días en madres puérperas, los niveles de fenoprofeno en la leche materna fueron, según los informes, el 1,6% de los del plasma materno. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de recibir NALFON y cualquier efecto adverso potencial del NALFON o de la enfermedad materna subyacente sobre el lactante.

Mujeres y hombres con potencial reproductivo

Infertilidad

Mujeres

Basado en el mecanismo de acción, el uso de AINEs mediados por prostaglandinas, incluyendo NALFON, puede retrasar o prevenir la ruptura de los folículos ováricos, que se ha asociado con infertilidad reversible en algunas mujeres. Los estudios publicados en animales han demostrado que la administración de inhibidores de la síntesis de las prostaglandinas tiene el potencial de interrumpir la ruptura folicular mediada por las prostaglandinas, necesaria para la ovulación. Pequeños estudios en mujeres tratadas con AINEs también han mostrado un retraso reversible en la ovulación.Considerar la retirada de los AINEs, incluyendo NALFON, en mujeres que tienen dificultades para concebir o que están siendo investigadas por infertilidad.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Uso geriátrico

Los pacientes de edad avanzada, en comparación con los más jóvenes, tienen un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas cardiovasculares, gastrointestinales y/o renales graves asociadas a los AINE. Si el beneficio previsto para el paciente de edad avanzada supera estos riesgos potenciales, inicie la dosificación en el extremo inferior del intervalo de dosificación y vigile a los pacientes para detectar efectos adversos.