La fiebre es una de las características más comunes. Los ganglios linfáticos suelen estar inflamados, generalmente en forma moderada, haciéndose accesibles a la palpación en todas las zonas, incluyendo los ganglios epitrocleares que se perciben por encima del olécranon o codo, pero con neto predominio de los cervicales. Si bien las adenomegalias carotídeas son las de mayor tamaño, las cervicales posteriores son las más características. Suelen ser simétricas, libres, elásticas y sensibles a la palpación. Puede haber adenomegalias profundas, sobre todo en hilios pulmonares y mediastino. En la mitad de los casos se acompañan de esplenomegalia, y en el 10 por ciento, de hepatomegalia.
La faringitis es de características variables, desde eritematosa hasta pultácea (levemente purulenta) o úlceromembranosa. El síndrome dérmico está caracterizado por una erupción generalmente de tipo exantemático, en la mayoría de los casos fugaz, y ocasionalmente asociada con un verdadero exantema. Otros síntomas frecuentes son: escalofrío, diaforesis (sudoración excesiva), cefaleas (fuertes dolores de cabeza), artromialgias (dolor en músculos y articulaciones), astenia (decaimiento, agotamiento). Desde el punto de vista hematológico lo característico y de capital importancia diagnóstica es la linfocitosis con presencia de linfocitos atípicos. Los síntomas pueden ser también náuseas y vómitos, así como fatiga extrema y apatía.
El edema palpebral bilateral puede ser un hallazgo clínico sutil en el curso de esta entidad, y aunque no forma parte de los síntomas característicos, puede estar presente al inicio del cuadro hasta en un tercio de pacientes infantiles.