Nacido y criado en Bristol, Pensilvania, Missanelli comenzó su carrera allí como escritor de periódicos, trabajando en el Philadelphia Inquirer y eventualmente se trasladó a la radio trabajando en el aire en 610 WIP y 93.3 WMMR.Missanelli se unió a WPHL-TV en 2000 donde trabajó como director de deportes y presentador. Dejó la emisora en 2003, cuando expiró su contrato. En enero de 2010, firmó un nuevo contrato de varios años en la filial de ESPN, 97.5 The Fanatic. Fue despedido del 610 WIP en enero de 2003 y comenzó un programa con Joe Conklin en WMMR. Missanelli también es profesor en la Universidad de Saint Joseph.
En una entrevista con el pateador de los Eagles de Filadelfia, David Akers, Missanelli llamó al pateador de los Eagles «chica» y lo criticó por no ser «un verdadero atleta» y se refirió a él como «sólo un pateador».
En 2006, Missanelli fue despedido de WIP después de un altercado con un productor del lugar en el que se alegó que golpeó al productor
Missanelli ha luchado repetidamente contra las percepciones de los aficionados de Filadelfia, como él mismo ha escrito: «Permítanme asegurar que cuando destrozo a un invitado como Michael Wilbon o Skip Bayless o Keith Law, es por una buena razón que no tiene absolutamente nada que ver conmigo personalmente y todo lo que tiene que ver con cubrir las espaldas de la gente, que ha tenido que pisar el agua sucia de la percepción de los fans de Filadelfia, fomentada por los perezosos nitwits de los medios de comunicación nacionales, demasiado tiempo.»
En julio de 2010, Philadelphia Magazine perfiló a Missanelli en un artículo que describía la guerra de audiencias de la radio deportiva de Filadelfia.
En 2017, Missanelli fue despedido de su trabajo en 6ABC por los comentarios que hizo sobre una locutora de ESPN.
En mayo de 2020, mientras estaba en el aire para 97.5 The Fanatic y en la televisión, Missanelli se metió en un acalorado debate con el productor Tyrone Johnson y la presentadora de deportes Natalie Egenolf, sobre un incidente en el que una mujer blanca llamó injustamente a la policía a un hombre negro en Central Park. Justo antes de pasar a la publicidad, se pudo ver a Missanelli lanzando sus auriculares con rabia. Cuando el programa volvió a la televisión, se pudo ver a Missanelli y a Johnson gritándose el uno al otro. Estaban silenciados, pero Missanelli señalaba con el dedo en señal de enfado y parecía estar insultando a Johnson.