Mejor enfermedad y Bestrophinopathies

Las mutaciones en el gen BEST1 se asocian causalmente con un número cada vez mayor de enfermedades oftálmicas heredadas, que se han denominado colectivamente «bestrofinopatías». Estas han incluido inicialmente enfermedades degenerativas de la retina heredadas, incluyendo la distrofia macular viteliforme de Best (BVMD, también conocida como enfermedad de Best), una de las enfermedades maculares heredadas más comunes, la bestrofinopatía autosómica recesiva (ARB), y la vitreoretinocoroidopatía autosómica dominante (ADVIRC), entre otras. Sin embargo, las mutaciones en BEST1 también se han implicado en enfermedades oftálmicas más complejas con afectación del segmento anterior, a saber, la microcórnea autosómica dominante, la distrofia de conos de varilla, la catarata de inicio temprano y el síndrome de estafiloma posterior (MRCS).

La creciente evidencia sobre la implicación de la proteína bestrofina 1 (Best1), codificada por el gen BEST1, en las enfermedades degenerativas oculares ha hecho que la proteína Best1 sea objeto de una intensa investigación para comprender mejor la fisiología del EPR y para el desarrollo de nuevas terapias.

Definición

La estrofinopatía es un término que engloba un grupo heterogéneo de fenotipos de enfermedades oculares degenerativas causadas por los genes BEST, específicamente el gen BEST1 . Las enfermedades que implican mutaciones en el gen BEST1 pertenecen, por tanto, a un espectro de enfermedades caracterizadas por un desarrollo ocular anormal que se extiende más allá de la retina.El espectro de mutaciones de BEST1 subyacente a las bestrofinopatías implica más de 250 mutaciones conocidas . Además, se han observado diferencias fenotípicas entre pacientes no emparentados que albergan la misma mutación y también dentro de las familias, incluyendo la edad de inicio y la tasa de progresión de la enfermedad.

Esta heterogeneidad fenotípica y alélica pone de manifiesto un importante solapamiento fenotípico entre los trastornos ligados a BEST1, que plantea importantes retos diagnósticos y pronósticos. Los efectos pleiotrópicos de las mutaciones del gen BEST1 han planteado la hipótesis de que otros factores desconocidos pueden desempeñar un papel en las bestrofinopatías, incluyendo modificadores genéticos, interactuadores de la proteína Best1, y componentes ambientales.

Es interesante que una disminución de la relación electro-oculográfica (EOG) Arden (pico claro / valle oscuro) es un sello distintivo de todas las bestrofinopatías . Este hallazgo clínico ha permitido comprender mejor el papel biológico de las proteínas Best en el ojo humano.

Las bestrofinas

La familia de proteínas bestrofinas está codificada por cuatro genes en el genoma humano; se sabe que dos de las proteínas Best se expresan en el ojo humano . Los genes de las bestrofinas comparten una estructura génica conservada, pero cada uno de los cuatro genes tiene un único extremo de 3 primos de longitud variable .

Las bestrofinas son proteínas transmembrana que comparten una región de homología que contiene un alto contenido de residuos aromáticos, incluyendo un motivo invariable arg-phe-pro (RFP) .

Gen BEST1

El gen BEST1 (también conocido como gen VMD2) está localizado en el brazo largo del cromosoma 11q12, abarcando 11,5 kb de ADN humano y conteniendo 11 exones, de los cuales 10 son codificantes de proteínas . BEST1 codifica para la proteína Best1, que se localiza en la membrana basal del epitelio pigmentario de la retina (EPR). La proteína Best1 también puede estar presente de forma intracelular; las implicaciones potenciales de esta subpoblación de Best1 en la fisiología y la enfermedad ocular aún están por dilucidar.

La expresión de Best1 es mayor en el EPR periférico que en el macular, y esta diferencia macular-periférica puede explicar los fenotipos oculares en BVMD y ADVIRC. Las mutaciones sin sentido que causan BVMD pueden causar sólo degeneración macular porque el EPR periférico puede ser capaz de mantener el medio iónico del espacio subretiniano incluso con sólo una copia funcional del gen, mientras que los defectos de empalme de BEST1 causan efectos más graves y se han implicado en la enfermedad ADVIRC más generalizada .

No se ha encontrado expresión de la proteína Best1 en la retina neurosensorial (NSR), el cuerpo ciliar, el iris, la córnea o el cristalino.

Sistemáticamente, Best1 también se ha detectado en los siguientes órganos:

• riñón,
• sistema nervioso central (cerebro y ganglio de la raíz dorsal), y
• testículo.

Best1 se ha detectado en astrocitos del hipocampo (giro dentado y regiones CA1) y en las células de Punkinje cerebelosas, la glía de Bergmann y los astrocitos laminares . La redistribución de Best1 dentro de los astrocitos reactivos en las áreas del hipocampo sugiere que Best1 puede desempeñar un papel importante en la fisiología de los astrocitos, así como en enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, los accidentes cerebrovasculares y la epilepsia.

La proteína Best1 es una proteína transmembrana con una estructura cristalina compuesta por cinco protómeros homólogos (estructura homopentamérica) alrededor de un poro central . El canal iónico Best1 incluye por tanto:

• Un poro iónico que es un vestíbulo continuo en forma de embudo con 2 sitios de restricción;
• Un cierre de calcio en cada protómero.

La proteína Best1 tiene varias isoformas y es una proteína multifuncional. Las funciones conocidas de la proteína Best1 incluyen:

• Desarrollo ocular normal, aunque los mecanismos siguen sin estar claros; el EPR desempeña un papel crucial en la regulación de la señalización del factor de crecimiento a la coroides y la esclerótica, y la proteína Best1 puede influir en estos mecanismos ,
• Canal de cloruro activado por el calcio;
• Canal de aniones grandes, incluido el anión bicarbonato (canal HCO3-);
• Inhibidor de los canales de calcio intracelulares dependientes de voltaje (CaV), un proceso mediado por su dominio intracelular C-terminal a través de la interacción con la subunidad β de estos canales ;
• Transporte de ácido γ-aminobutírico (GABA) y glutamato, aunque esto ha sido discutido por los datos del análisis de la estructura de las proteínas .

Las primeras pruebas de que Best1 es un canal de cloruro activado por el calcio se derivan del clásico hallazgo de la disminución eletrooculográfica de la respuesta del pico de luz en la distrofia macular viteliforme de Best, tiene la respuesta del pico de luz normal se presume que se genera por la activación de la conductancia de cloruro sensible al calcio. Sin embargo, han surgido pruebas contradictorias en ratones y, de hecho, la modulación de Best1 de los canales de CaV intracelulares puede ser necesaria para la generación de una respuesta de pico de luz normal en ratones.

Gen BEST2

El gen BEST2 está localizado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.2-p13.12) , y codifica para la proteína Best2. Best2 funciona como un canal aniónico activado por el calcio, y también se ha demostrado que media el transporte de bicarbonato en las células caliciformes del colon y, posiblemente, en las glándulas sudoríparas . Además, se ha detectado en el epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar, y puede desempeñar un papel en la fisiología de la presión intraocular.

Gen BEST3

El gen BEST3 está situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q14.2-q15) , y codifica la proteína Best3, cuya expresión es más amplia. En los humanos, Best3 parece estar altamente expresado en el músculo esquelético y cardíaco, en los testículos y en el timo. Best3 parece mediar una corriente de cloruro activada por calcio dependiente de cGMP , y puede desempeñar funciones de protección celular contra el estrés del retículo endoplásmico, el estrés oxidativo y la inflamación.

Gen BEST4

El gen BEST4 está localizado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p33-p32.3) . No se ha estudiado la expresión de la proteína Best4, sin embargo se ha detectado la expresión del ARN mensajero de Best4 en colon, cerebro, médula espinal, tráquea y testículos . Best4 parece ser un canal de cloruro activado por el calcio de una manera dependiente de la dosis , pero sus funciones fisiológicas siguen siendo en gran parte desconocidas .

Patogénesis de las Bestrofinopatías

Mutaciones en Best1

El análisis de la estructura de la proteína Best1 sugiere que hay al menos 3 regiones importantes con implicaciones funcionales :

1. El primer sitio de restricción en la región del cuello;
2. El sitio de sujeción del calcio;
3. El segundo sitio de restricción en la parte inferior del poro iónico.

Una cuarta región posiblemente crítica puede ser la apertura citosólica del poro que afecta a las permeabilidades aniónicas relativas.

Las mutaciones causantes de enfermedades en el gen BEST1 se han descrito a lo largo de todo el protómero Best1, pero muchas mutaciones asociadas con bestrofinopatías implican el primer sitio de restricción y el sitio de sujeción de calcio .

Actividad de los canales de aniones

Se ha demostrado una atenuación severa de las corrientes de aniones en los mutantes de Best1 asociados a las bestrofinopatías (aparte de ADVIRC). La alteración del flujo iónico a través del EPR puede conducir a una alteración de la adhesividad entre la matriz interfotorreceptora y el EPR, o a una reducción de la fagocitosis de los segmentos externos de los fotorreceptores por parte del EPR .

Permeabilidad alterada a grandes aniones

Ciertas mutaciones (la variante Glu119Cln), que se ha identificado en la maculopatía de ojo de buey y en la degeneración macular relacionada con la edad, producen un canal con permeabilidad relativa alterada a grandes aniones .

Señalización intracelular del calcio

Dado que Best1 interactúa física y funcionalmente con los canales de CaV, un proceso mediado por su dominio C-terminal intracelular, se ha planteado la hipótesis de que ciertas mutaciones del gen BEST1 afectan de forma única a la capacidad de la proteína Best1 para interactuar con estos canales de calcio dependientes de voltaje . De hecho, ciertas mutaciones en BEST1 tienen un efecto inhibidor sobre los canales de CaV que es menor que el de la proteína bestrofina-1 de tipo salvaje.

Patofisiología

La comprensión de la fisiopatología de las bestrofinopatías sigue siendo incompleta. Como se ha explicado anteriormente, las mutaciones en el gen BEST1 pueden alterar las funciones de los canales iónicos de la proteína y causar un desequilibrio iónico en el medio del EPR, lo que conduce a un deterioro de las funciones del EPR. La mayoría de las mutaciones que causan BVMD están asociadas a una corriente de cloruro ausente, a menudo debido a un mecanismo dominante negativo. Tanto las mutaciones dominantes negativas (que conducen a la ausencia de corriente de cloruro) del gen BEST1 como las mutaciones de haploinsuficiencia (que conducen a un 10-40% de la corriente de cloruro de tipo salvaje) se han encontrado en pacientes con AVMD.

Las mutaciones de BEST1 en BVMD y AVMD muestran una expresión variable y una penetración incompleta. Mientras que en BVMD no se ha encontrado una clara correlación genotipo-fenotipo, parece haber una clara correlación entre las mutaciones de BEST1 y los fenotipos del síndrome ADVIRC y MRCS . Todas las mutaciones implicadas en ADVIRC y MRCS afectan al splicing, dando lugar a deleciones o duplicaciones dentro del marco en ADVIRC, y a deleciones dentro del marco en el síndrome MRCS. La bestrofinopatía autosómica recesiva (ARB) se considera un fenotipo nulo causado por mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas sin sentido o sin sentido de BEST1 .

Material viteliforme

En el caso de la BVMD y la AVMD, se ha pensado que la acumulación de fluido y material viteliforme es el resultado de la interrupción del transporte iónico y la homeostasis del fluido, lo que lleva a la acumulación de fluido en el espacio potencial entre el EPR y las células fotorreceptoras; esto, a su vez, daría lugar a la acumulación de segmentos externos de fotorreceptores no fagocitados, la acumulación de fluoróforos tóxicos y la lesión tóxica de los fotorreceptores y el EPR. Sin embargo, a la luz de la evidencia más reciente, esta hipótesis «clásica» puede explicar, en el mejor de los casos, sólo parcialmente la fisiopatología de las bestrofinopatías.

Dado que la deposición de lipofuscina es una característica clínica predominante en BVMD y ARB, se ha sugerido que la deposición de lipofuscina podría subyacer a la fisiopatología de las bestrofinopatías. Sin embargo, los resultados de los estudios que utilizan imágenes de autofluorescencia hiperespectral (HAI) sugieren fuertemente que estos fluoróforos del EPR reflejan la disfunción prematura del EPR afectado en lugar de estar involucrados en la fisiopatología de las bestrofinopatías .

Homeostasis del colesterol

La homeostasis del colesterol es esencial para el mantenimiento de la estructura y función del segmento externo, y la desregulación de este proceso homeostático se ha detectado en las bestrofinopatías . Los cambios en la homeostasis del colesterol en las retinas de los mutantes Best1 incluyen:

• Aumento del colesterol no esterificado en el EPR;
• distribución anormal del colesterol esterificado desde la membrana de Bruch a los segmentos externos de los fotorreceptores;
• Aumento de los niveles de aductos de 4-hidroxi-2-nonenal (HNE) (subproductos de la peroxidación lipídica) en la retina.

La distribución alterada de los ésteres de colesterol y de los aductos de HNE en la capa de los fotorreceptores puede conducir a estímulos inflamatorios crónicos interrelacionados con el deterioro de la señalización del calcio y del flujo de fluidos, y puede contribuir a la pérdida de fuerzas adhesivas entre el EPR, el NSR y la matriz interfotorreceptora .

Interfaz epitelio pigmentario retinal-fotorreceptor

La interacción EPR-fotorreceptor se ve afectada en las bestrofinopatías :

• Las células del EPR con mutación Best1 presentan retracción de sus microvellosidades apicales;
• La vaina extracelular bicapa normal que cubre los conos, responsable de la aposición normal del EPR a los segmentos externos de los conos, parece perderse en las retinas con mutación Best1.

Espectro de los fenotipos oculares causados por las mutaciones del gen BEST1

Distrofia macular viteliforme de Best (BVMD)

Descrita por primera vez porAdams en 1883, pero llamada así por el Dr. Friedrich Best, que presentó un detalladopedigrí de la enfermedad en 1905, la distrofia macular viteliforme de Best, o enfermedad de Best, es una distrofia hereditaria de la retina que afecta al epitelio pigmentario de la retina (EPR), y da lugar a un característico aspecto bilateral de «yema de huevo» en la mácula. Esta enfermedad suele presentarse en la infancia o en los primeros años de la edad adulta y suele augurar un buen pronóstico visual. La BVMD es la distrofia macular autosómica dominante más común. La BVMD se hereda de forma autosómica dominante, pero muestra una penetración incompleta y una expresividad variable; esta variabilidad se da tanto entre familias como dentro de ellas . La aparición de la lesión viteliforme suele producirse entre los 3 y los 15 años de edad, pero puede observarse en las últimas décadas de la vida.

Estados clínicos

Se ha descrito ampliamente la enfermedad. Esencialmente, se considera que la DVB tiene 6 estadios clínicos:

EstadioI (Previteliforme):visión normal, cambios normales o sólo sutiles en el EPR (estructura central diminuta en forma de panal de abeja) con EOG anormal.

EstadioII (Viteliforme):lesión clásica en forma de «yema de huevo». 30% tienen lesiones ectopicas. Visión normal o pérdida de visión leve.

EstadioIII (Pseudohipopión):estratificación de lipufusceína. Visión similar a la del estadio II.

EstadioIV (Vitelleruptivo):la ruptura del material da un aspecto de «huevo revuelto». La visión puede ser similar o estar ligeramente disminuida con respecto al estadio I/II.

EstadioV (Atrófico): Atrofia del EPR central y de la retina. La visión puede oscilar entre 20/30 y 20/200.

Estadio VI (NVC): Esta complicación se produce en aproximadamente el 20% de los pacientes. La visión suele disminuir a 20/200 o peor.

Las lesiones suelen ser bilaterales y relativamente simétricas, aunque a veces se produce una presentación unilateral.

Aunque la BVMD suele presentarse con una única lesión, hasta el 30% de los pacientes pueden presentar múltiples lesiones; esto puede denominarse enfermedad de Best multifocal. En estos casos, tanto las lesiones pequeñas como las grandes están presentes en localizaciones foveales y extrafoveales, aunque las lesiones extrafoveales suelen ser más pequeñas y tienden a localizarse más arriba en la mácula. Lo más frecuente es que la distrofia viteliforme sea un proceso bilateral, aunque a menudo se han descrito cambios unilaterales. La estructura viteliforme descrita clásicamente se asemeja a una yema de huevo en el polo posterior, pero a veces es más anaranjada, o algoelevada con un borde oscuro. Los vasos de la retina atraviesan el borde de estas lesiones sin alterarse. A veces, pueden verse múltiples estructuras viteliformes a la vez, pero a menudo estas lesiones nunca se producen.

La agudeza visual se ve mínimamente afectada, especialmente en las primeras etapas. La pérdida de visión suele ser asimétrica y es imposible de predecir a partir de la visualización del fondo de ojo.El hallazgo del fondo de ojo es notablemente drástico en comparación con la buena agudeza visual. A medida que la enfermedad progresa, los pacientes pueden experimentar una disminución lenta y bilateral de la agudeza visual, escotoma central o metamorfopsia. Sin embargo, con la NVC secundaria, la disminución visual puede ser rápida. A menudo los pacientes serán hipermétropes con algún grado de astigmatismo.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la enfermedad de Best incluye la distrofia foveomacular viteliforme del adulto (dentro del espectro de las distrofias de patrón), la degeneración macular relacionada con la edad, las drusas dominantes, la retinopatía serosa central, la retinocoroiditis toxoplástica, la retinopatía solar, el agujero macular u otras causas de atrofia macular central como la toxoplasmosis o la degeneración miópica.

De hecho, las mutaciones en el gen VMD2 pueden dar lugar a un amplio espectro de enfermedades, incluida la distrofia viteliforme foveomacular de inicio en la edad adulta, la bestrofinopatía autosómica, la vitreoretinocoroidopatía autosómica dominante y el síndrome de «microcórnea, distrofia retiniana, catarata y estafiloma posterior». El EOG es universalmente anormal en todas estas condiciones.

Pruebas de diagnóstico

Aunque la enfermedad de Best suele diagnosticarse clínicamente, varias pruebas pueden ser útiles para confirmar el diagnóstico.

Electrooculograma (EOG): Universalmente anormal, con una relación Arden (claro:oscuro) de 1,5 o menos.

Electro-retinograma (ERG): Completamente normal.

Tomografía de coherencia óptica (OCT): Puede utilizarse para localizar la viteliforme en el espacio subetinal, demostrar el engrosamiento de los outersegmentos de los conos y puede utilizarse para evaluar la presencia de líquido asociado a la NVC.

Angiograma de fluoresceína (AF): hipofluorescencia del vitelliformlesion típico, y a medida que la enfermedad progresa un patrón mixto de hiper e hipofluorescencia acaba dando paso a la hiperfluorescencia del estadio atrófico.

Autofluorescencia de fondo (FAF): Durante los primeros estadios viteliformes, predomina la hiperautofluorescencia. Esta hiperfluorescencia se asienta con la etapa de pseduohipopión, y se vuelve moteada con áreas de hipoautofluorescencia durante la etapa vitelleruptiva, y finalmente se vuelve hipofluorescente durante la etapa atrófica. Los cambios observados con la FAF pueden preceder o parecer más llamativos que con la oftalmoscopia

Manejo

No existe un manejo médico o quirúrgico para la enfermedad de Best. Sin embargo, la NVC puede ser una complicación potencialmente devastadora. La aplicación de la terapia anti-VEGF para la NVC en el escenario de la enfermedad de Best ha mostrado potencial para mejorar los resultados, y también se ha intentado la terapia fotodinámica.

Complicaciones

Las complicaciones de la fase tardía de la VBM incluyen :

• Fibrosis subretiniana,
• Atrofia del EPR,
• Atrofia geográfica,
• Neovascularización coroidea, que algunos autores consideran estadio VI,
• Hemorragia subretiniana tras traumatismos bastante modestos en la cabeza o en el ojo,
• Agujeros maculares.

Distrofia macular viteliforme de inicio en la edad adulta (AVMD) / distrofia foveomacular viteliforme de inicio en la edad adulta (AFVD)

La AVMD, también conocida como distrofia foveomacular viteliforme de inicio en la edad adulta (AFVD), se ha asociado con mutaciones en los genes BEST1, PRPH2, IMPG1 e IMPG2, y pertenece a un grupo de enfermedades denominadas «distrofias de patrón» . Sólo una minoría de casos parece estar asociada a mutaciones autosómicas dominantes de BEST1 .

Manifestaciones clínicas

Clasicamente, las alteraciones de AVMD incluyen :

• Esporádicas, aunque se ha informado de algunas agrupaciones familiares,
• Inicio típicamente entre los 30-50 años de edad,
• Autofluorescentes, Lesión subfoveal amarilla de tipo viteliforme de 500-700µm de tamaño,
• Sin síntomas visuales, o con disminución leve-moderada de la agudeza visual,
• Material hiperreflectante entre el NSR y el RPE.

Complicaciones

Las complicaciones de la MAV incluyen:

• Neovascularización coroidea,
• Desprendimiento del EPR.

Bestrofinopatía autosómica recesiva (ARB)

Se ha planteado la hipótesis de que la ARB representa el «fenotipo nulo» humano de Best1, ya que ambos alelos de BEST1 deben estar mutados. La mayoría de los pacientes con ARB son heterocigotos compuestos, aunque también se han descrito homocigotos .

Manifestaciones clínicas

Las características clínicas y electrofisiológicas típicas de la ARB son :

• La disminución de la agudeza visual suele comenzar en la primera década de la vida, aunque se han descrito presentaciones tardías hasta en la quinta década de la vida;
• Hipermetropía,
• Cámara anterior poco profunda,
• Puntos/manchas multifocales, fluorescentes, amarillos, alrededor de las arcadas vasculares,
• Lesiones maculares con fibrosis subretiniana inferior a la fóvea,
• Edema macular y líquido subretiniano,
• Reducción de las respuestas escotópicas y fotópicas del ERG de campo completo;
• Patrón ERG marcadamente anormal;
• Reducción de las respuestas ERG multifocales,
• Aumento de luz severamente reducido en EOG.

La visión disminuye con el tiempo, pero normalmente de forma muy lenta; una causa importante de la pérdida visual es el desarrollo de neovascularización coroidea.

La vitreorretinocoroidopatía autosómica dominante (ADVIRC)

ADVIRC es un raro trastorno pigmentario coriorretiniano periférico . Hasta la fecha, se han identificado cuatro mutaciones del gen BEST1 como causantes de la ADVIRC :

1. Val86Met
2. Tyr236Cys
3. Val235Ala
4. Val239Met

Manifestaciones clínicas

Las características típicas de la ADVIRC incluyen :

• Una banda hiperpigmentada circunferencial retiniana de 360 grados que se extiende entre la región ecuatorial y la ora serrata;
• condensación fibilar vítrea,
• opacidades blancas punteadas en la retina,
• ruptura de la barrera sangre-retina,
• neovascularización retiniana.

Los pacientes con ADVIRC también pueden presentar las siguientes características:

• Nistagmo,
• Microcórnea,
• Nanoftalmos,
• Hipermetropía,
• Ángulo de cámara anterior estrecho, con una incidencia relativamente alta de glaucoma de ángulo cerrado subagudo y agudo,
• Estrechamiento arteriolar de la retina,
• Discos ópticos pálidos.

Aunque en etapas tempranas la región posecuatorial no muestra cambios en la retina, la enfermedad afecta a toda la retina en años posteriores.

El ERG de campo completo suele ser normal pero puede ser subnormal, y a lo largo de la vida se desarrollan respuestas reducidas de bastones y conos.

Complicaciones

La mayoría de los pacientes con ADVIRC conservan una buena agudeza visual durante su vida. Las complicaciones que conducen a la pérdida visual en los pacientes con ADVIRC incluyen:

1. Edema macular,
2. Atrofia coriorretiniana,
3. Desprendimiento de retina,
4. Hemorragia vítrea.

Síndrome de microcórnea autosómica dominante, distrofia del cono de los bastones, catarata de inicio temprano, síndrome de estafiloma posterior (síndrome MRCS)

Manifestaciones clínicas

El síndrome MRCS se caracteriza por :

• Modo de herencia autosómico dominante,
• Hipermetropía,
• Microcórnea,
• Catarata pulverulenta de aparición temprana,
• Ángulo estrecho de la cámara anterior,
• Distrofia de cono de varilla,
• Estafiloma posterior en ojos con longitudes axiales por lo demás normales;
• Atrofia periférica del EPR y anomalías pigmentarias de la retina anteriores al estafiloma posterior en pacientes jóvenes, que pueden extenderse al polo posterior y al estafiloma con el avance de la edad,
• EOG anormal,
• Hallazgos subnormales del ERG en pacientes jóvenes, y disminución del ERG en pacientes mayores.

El síntoma visual más temprano suele ser la nictalopía durante la adolescencia. La disminución progresiva de la agudeza visual empeora después de los 30 años, lo que a menudo conduce a la cirugía de cataratas en la segunda o tercera década; la agudeza visual final suele oscilar entre 20/100 y la ausencia de percepción de la luz .

Aunque el estafiloma posterior en un ojo con longitud axial normal es el hallazgo más común, algunos pacientes con una mutación Val239Met BEST1 tenían nanoftalmos en lugar de estafiloma, coincidiendo en gran medida con el fenotipo ADVIRC .

El ERG de campo completo muestra respuestas escotópicas y fotópicas subnormales con respuestas escotópicas más anormales (distrofia del cono del bastón) en las dos primeras décadas de vida. Con el tiempo, el ERG se extingue. El EOG es anormal en todos los pacientes con síndrome MRCS.

Se ha sugerido que el síndrome MRCS puede ser una variante de la EA VIRC, y que estos síndromes representan un espectro de desarrollo anormal ocular y de disfunción retiniana causado por mutaciones de Best1 .

Retinitis Pigmentosa (RP)

Se ha encontrado que algunos pacientes con una distrofia retiniana concéntrica parecida a la RP, son portadores de mutaciones de sentido erróneo en BEST1, tres de los cuales parecían autosómicos dominantes mientras que el otro parecía autosómico recesivo .

Se discute si estos pacientes eran casos mal diagnosticados de ADVIRC, y los informes recientes sugieren que la RP relacionada con Best1 puede ser multigénica .

Se ha identificado una variante de BEST1 (Glu119Gln) en algunos pacientes con maculopatía de ojo de buey y degeneración macular relacionada con la edad (DMAE); aunque las corrientes de cloruro eran normales, se detectó una gran permeabilidad aniónica . Aunque se han identificado otras dos variantes de BEST1 en pacientes con DMAE, estas mutaciones no afectaron a la función de canal aniónico de la proteína.

Los genes BEST2, BEST3 y BEST4 en la salud y la enfermedad ocular

Entre las proteínas bestrofinas, sólo las mutaciones de Best1 se han relacionado con la enfermedad ocular humana. Curiosamente, la evidencia de los ratones Best2 knockout sugiere que la proteína Best2 juega un papel en la dinámica del humor acuoso, como un antagonista de la producción de humor acuoso, y posiblemente como un modulador de la vía de salida.

Terapias potenciales para las bestrofinopatías

En la actualidad, no existen terapias o tratamientos definitivos para los pacientes con bestrofinopatías. La creciente comprensión del papel de Best1 en la fisiología y fisiopatología ocular ha permitido la investigación de nuevas terapias potenciales, incluyendo nuevos tratamientos farmacológicos, terapia génica y trasplante de EPR.

Terapias farmacológicas

Inhibidores del proteasoma

En estudios in vitro se ha encontrado que en los mutantes de ARB con la proteína Best1 mal localizada y con degradación proteasomal, el tratamiento con dos inhibidores del proteasoma, el 4-fenilbutirato y el bortezomib, rescataron la localización de Best1 a la membrana plasmática basolateral en células MDCK-II, y restauraron la conductancia de cloruro .

Restablecimiento de la degradación del segmento externo del fotorreceptor

Se ha demostrado que algunas mutaciones de la BVMD están asociadas con tasas reducidas de degradación del segmento externo del fotorreceptor (OS). Los estudios in vitro con células madre del EPR derivadas de pacientes con BVMD sugirieron que la terapia con ácido valproico con o sin rapamicina combinada podría aumentar la tasa de degradación del OS de los fotorreceptores .

Terapias génicas

La administración de terapia génica en enfermedades de la retina ha demostrado proporcionar beneficios clínicos en distrofias hereditarias de la retina relacionadas con el gen RPE65 (RP y amaurosis congénita de Leber) , y actualmente se están investigando varios ensayos de terapia génica para IRDs.

El gen BEST1 parece ser una buena diana para la terapia génica , particularmente en enfermedades autosómicas recesivas, concretamente ARB. En un modelo canino de ARB, denominado retinopatía multifocal canina, la transferencia de BEST1 mediada por un vector adenoviral (AAV2) al epitelio pigmentario de la retina condujo a la reversión de las lesiones retinianas durante al menos 23 meses. Además, la transferencia del gen BEST1 mediada por AAV2 condujo a la reversión de las lesiones viteliformes y los microdesprendimientos modulados por la luz, y a nivel inmunoquímico se observó la corrección de las alteraciones estructurales en la interfaz EPR-fotorreceptor .

Transplante de epitelio pigmentario de la retina basado en células madre

Los tratamientos basados en células madre utilizando células madre pluripotentes inducidas (iPSC) son objeto de una intensa investigación para el tratamiento de las enfermedades degenerativas de la retina, incluidas las IRD y la DMAE. Hay un ensayo clínico en curso para el trasplante de aloinjerto de EPR derivado de iPSC para evaluar la seguridad de este procedimiento. Se está considerando el uso potencial de iPSC-RPE autólogo para el tratamiento de enfermedades degenerativas de la retina, y puede ser una terapia potencial para aliviar o curar completamente la BVMD, AVMD, ARB, ADVIRC y RP relacionada con BEST.

Conclusión

Los mecanismos patológicos de las enfermedades relacionadas con la bestrofina son difíciles de explorar. Los modelos animales de bestrofinopatías son escasos, y la evidencia de asociación definitiva entre los hallazgos en animales/in vitro y la enfermedad humana es limitada en el mejor de los casos. Sin embargo, la comprensión creciente de los papeles biológicos de las proteínas Best y la implicación de las mutaciones BEST1 en las enfermedades oculares ha abierto una ventana de oportunidad para la investigación en formas novedosas de tratamiento, incluyendo la terapia génica y las terapias basadas en células madre, que pueden llevar al alivio o la cura de las bestrofinopatías.

1. 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 1,12 1,13 1,14 1,15 1,16 1,17 1,18 1,19 1,20 1,21 Johnson AA et al. Bestrophin 1 and Retinal Disease. Prog Retin Eye Res. 2017 May ;58: 45-69. doi:10.1016/j.preteyeres.2017.01.006.
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