Abstract

Introducción: La incidencia de los tumores neuroendocrinos (NETs) está aumentando, especialmente en pacientes de edad avanzada. La población de ancianos con cáncer presenta desafíos considerables, sin embargo, se sabe poco sobre las características, los patrones de tratamiento y los resultados de los pacientes con NET metastásicos (mNET). Métodos: El estudio Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors (LyREMeNET, NCT03863106) incluyó pacientes mNET consecutivos, diagnosticados entre enero de 1990 y diciembre de 2017. Los criterios de exclusión fueron NET no metastásicos, carcinoma neuroendocrino poco diferenciado y neoplasias mixtas neuroendocrinas-nonneuroendocrinas. Se buscó comparar los pacientes ≥70 años con los pacientes <70 años. Resultados: Se incluyeron 866 pacientes, 198 (23%) eran ≥70 años. No hubo diferencias significativas en las características, excepto que los pacientes de edad avanzada tenían metástasis sincrónicas con mayor frecuencia. Los pacientes de edad avanzada recibieron un número significativamente menor de tratamientos (mediana de 2,0 frente a 3,0 líneas, respectivamente, p < 0,0001), fueron tratados significativamente menos frecuentemente con quimioterapia (32 frente a 54%), terapia dirigida (16 frente a 30%), terapia con radionúclidos receptores de péptidos (5 frente a 16%), y se sometieron a una intervención locorregional significativamente menos frecuente. La mediana de supervivencia global fue significativamente más corta en los pacientes de edad avanzada (5,2 frente a 9,6 años). La causa más frecuente de muerte estuvo relacionada con la progresión de la enfermedad (71%). El análisis multivariante encontró que, tras ajustar por la localización del tumor, el grado del mismo y el número de focos metastásicos, la edad seguía estando significativamente asociada a la supervivencia global (HR 1,66; IC 95%: 1,26-2,18), indicando una peor supervivencia en los pacientes ≥70 años en comparación con los más jóvenes (p = 0,0003). Conclusiones: Los pacientes ≥70 años tienen una peor supervivencia, mueren frecuentemente a causa de su enfermedad y están infratratados en comparación con los pacientes más jóvenes.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Introducción

Los tumores neuroendocrinos (NETs) son raros e incluyen un grupo heterogéneo de neoplasias derivadas del tracto gastrointestinal, el páncreas y el pulmón. Su incidencia está aumentando y, curiosamente, el incremento más importante se ha producido en la población de >65 años, entre la que se estima una incidencia de 25,3 por 100.000 personas-año. La edad media de los pacientes en el momento del diagnóstico es de 63,0 años, y un registro europeo informó en 2010 de que alrededor del 25% de los pacientes con TNE tenían >75 años. Además, los resultados recientes del programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) y de un estudio noruego basado en la población de NETs mostraron que la mediana de la supervivencia global (SG) disminuía con la edad, pero no se informó del tipo de muerte . Sin embargo, no sabemos si los pacientes mueren como consecuencia de la progresión de la enfermedad (tratamiento subóptimo o enfermedad más agresiva) o debido a comorbilidades.

La población de edad avanzada con cáncer es heterogénea y presenta retos considerables en cuanto al tratamiento del cáncer que están relacionados con las comorbilidades, la fragilidad y el estado funcional. Por ejemplo, los pacientes mayores con fragilidad, un estado de vulnerabilidad, tienen un mayor riesgo de intolerancia a la quimioterapia, complicaciones postoperatorias y mortalidad . Por lo tanto, es necesario explorar cuidadosamente la relación riesgo/beneficio para personalizar la estrategia de atención óptima. Por un lado, debe evitarse el sobretratamiento en los ancianos, ya que es probable que esto provoque un aumento de las toxicidades y un deterioro de la calidad de vida, pero, por otro lado, es esencial no infratratarse, ya que esto podría conducir a la pérdida de oportunidades en términos de pronóstico. La literatura actual indica que los pacientes ancianos con cáncer tienden a tener un diagnóstico retrasado y una investigación más a menudo incompleta, pero también un tratamiento más a menudo subóptimo, especialmente en lo que respecta a la quimioterapia . Otro aspecto a tener en cuenta es que los pacientes de edad avanzada no se analizan específicamente en los ensayos clínicos de oncología . Por ejemplo, en los principales estudios de fase III en NETs, ninguno evaluó específicamente el subgrupo de edad avanzada ≥70 años, aunque el 26% de los pacientes incluidos tenían una edad ≥65 años en el estudio que investigaba el sunitinib en NETs pancreáticos, al igual que el 47% en el estudio RADIANT-4 que investigaba el everolimus, y el 25% de los incluidos en el estudio PROMID que investigaba el octreotide tenían más de 68 años . Estos estudios evaluaron diferentes subgrupos de edad para la supervivencia libre de progresión, pero no hay datos específicos sobre el subgrupo de edad avanzada. En consecuencia, la generalización y la aplicabilidad de estos ensayos principales a la población de edad avanzada siguen siendo inciertas, así como la estrategia de gestión óptima a adoptar en esta población frágil.

Por lo tanto, diseñamos un estudio observacional, el estudio Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors (LyREMeNET) para comparar las características clínicas, los patrones de tratamiento, la supervivencia, las causas de muerte y los factores pronósticos de los NETs gastroenteropancreáticos y pulmonares metastásicos entre los pacientes ≥70 años y los <70 años.

Pacientes y métodos

Los pacientes con NETs metastásicos (mNETs) fueron seleccionados retrospectivamente de la base de datos de neoplasias neuroendocrinas de los Hospices Civils de Lyon (Lyon, Francia), un centro de excelencia de la Sociedad Europea de Tumores NeuroEndocrinos (ENETS). Este estudio incluyó a pacientes con un diagnóstico de mNET, ya sea metástasis sincrónica o metacrónica, realizado entre el 1 de enero de 1990 y el 31 de diciembre de 2017, y atendidos al menos una vez en los Hospices Civils de Lyon. Los criterios de exclusión fueron las NET no metastásicas, el carcinoma neuroendocrino mal diferenciado y las neoplasias mixtas neuroendocrinas y no neuroendocrinas.

Los datos se recogieron de las historias clínicas e incluyeron datos demográficos, así como características del tumor y del tratamiento. Los NET se clasificaron utilizando la clasificación más reciente de la OMS disponible: los NET gastroenteropancreáticos y otros NET se categorizaron utilizando la clasificación de la OMS 2017 definida como NET G1, NET G2, NET G3, o NET indefinido (cuando el diagnóstico se hizo sin el grado del tumor o el índice Ki67 ) ; la OMS 2015 se utilizó para los NET de pulmón definidos como carcinoide típico, carcinoide atípico o carcinoide indefinido (si los datos no estaban disponibles o en ausencia de una muestra de tumor primario) . Para cada tratamiento, se registraron en la base de datos las fechas de inicio y de interrupción; esto corresponde a una línea de este tratamiento. Los tratamientos sistémicos se agruparon como análogo de la somatostatina (SSA), quimioterapia, terapia dirigida (everolimus o sunitinib), terapia con radionúclidos receptores de péptidos (PRRT) y terapia con interferón. Cabe señalar que el mismo tratamiento sistémico realizado dos veces o más en un periodo de 6 meses se consideró como la misma línea. El tratamiento locorregional incluía la cirugía (del tumor primario o de las metástasis), la embolización hepática, la ablación radiológica y el tratamiento endoscópico. Dos o más tratamientos locorregionales del mismo tipo recibidos en un periodo de 12 meses se consideraron como la misma línea para el análisis.

Se recogieron las causas de muerte de cada paciente y se clasificaron como relacionadas con la progresión de la enfermedad, muerte tóxica si la muerte estaba relacionada directamente con una complicación/consecuencia del tratamiento del mNET en un periodo de 3 meses, no relacionada con la enfermedad si la causa de la muerte no estaba relacionada con el NET, o desconocida si no se encontraron datos en las historias clínicas.

Análisis estadístico

Las variables categóricas se describieron como frecuencias y porcentajes. Las variables continuas se presentaron como medianas y rangos. Se utilizaron las pruebas de χ2 o exacta de Fisher para comparar los grupos para las variables cualitativas, y una prueba de Mann-Whitney para las variables cuantitativas.

La SO se calculó desde la fecha del diagnóstico metastásico hasta la fecha de la muerte o del último seguimiento. La supervivencia relacionada con la enfermedad (SD) se calculó desde la fecha del diagnóstico metastásico hasta la fecha de muerte por progresión de la enfermedad. Las curvas de supervivencia para la SG y la SD se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier. Se informa de la mediana estimada y de las tasas de supervivencia a 5 años. La asociación de cada factor con la SG/SD se evaluó mediante un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox sobre una base univariante, obteniendo una estimación de la razón de riesgo (HR) y su intervalo de confianza (IC) del 95%, y una prueba de Wald χ2. El efecto global de cada variable se probó con un test de log-likelihood ratio. El supuesto de peligro proporcional se probó con los residuos de Schoenfeld . También se realizaron análisis multivariantes mediante un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox para identificar los factores asociados de forma independiente con el pronóstico. Todos los factores significativos del análisis univariante (p < 0,10) se incluyeron en los análisis multivariantes; el modelo final incluyó todas esas variables. Un valor de p <0,05 se consideró estadísticamente significativo. Los resultados de los análisis de supervivencia se presentan con las estimaciones del efecto, la HR y el IC del 95%. Todos los análisis se realizaron con el software SAS versión 9.4.

Resultados

Características de los pacientes en el momento del diagnóstico del mNET

Un total de 866 pacientes con mNETs fueron incluidos en el estudio, entre los cuales 198 (23%) tenían una edad ≥70 años (Fig. 1). No hubo diferencias significativas entre los grupos de edad en cuanto a la localización del tumor primario, el estado funcional, la presencia de síndrome genético, la localización de las metástasis, el grado y el período de diagnóstico. Los NET de intestino delgado y páncreas fueron el origen más frecuente, y la mayoría de los mNET se clasificaron como NET G1 o G2. Los pacientes de edad avanzada presentaron significativamente más frecuentemente mNETs sincrónicos que los pacientes más jóvenes y con una mediana de intervalo más corta entre el diagnóstico inicial de NET y la metástasis metacrónica (Tabla 1).

Tabla 1.

Características basales de los pacientes en el estadio metastásico de los tumores neuroendocrinos

Fig. 1.

Diagrama de flujo de la población de estudio. NEN, neoplasia neuroendocrina; NET, tumor neuroendocrino; MiNEN, neoplasia mixta neuroendocrina-nonneuroendocrina.

Patrones de tratamiento

El tiempo medio (rango intercuartil) desde el diagnóstico metastásico hasta el primer tratamiento fue de 1,8 (0,7; 4,0) meses. La SSA fue el tratamiento de primera línea más frecuente en ambos grupos de edad. Los pacientes ≥70 años recibieron significativamente menos líneas de tratamiento que los pacientes <70 años (2,0 frente a 3,0 líneas en los pacientes más jóvenes, p < 0,0001); esto fue significativo tanto para los tratamientos sistémicos como para los locorregionales. Además, los resultados demostraron que los pacientes ≥70 años recibieron con mayor frecuencia SSA como tratamiento de primera línea (77%) que los pacientes <70 años (58%), pero con menor frecuencia quimioterapia (18 vs. 37%, respectivamente; Tabla 2).

Tabla 2.

Patrón de tratamientos recibidos por los pacientes con NET metastásico

Durante el curso de su enfermedad, los pacientes de edad avanzada fueron tratados significativamente menos frecuentemente con quimioterapia (32 frente al 54%, p < 0,0001), PRRT (5 frente al 16%, p < 0,0001) y terapia dirigida (16 frente al 30%, p = 0,001) que los pacientes más jóvenes. Los pacientes de edad avanzada también se habían sometido con menor frecuencia a cirugía del tumor primario (50 frente a 71%, p < 0,0001), a cirugía de las metástasis (13 frente a 33%, p < 0,0001), y menos pacientes de edad avanzada fueron tratados mediante embolización hepática (14 frente a 26%, p = 0,0006) o ablación radiológica (1 frente a 6%, p = 0,01; Tabla 2).

Factores pronósticos de SG y SD

La mediana de duración del seguimiento desde el diagnóstico metastásico fue de 48,3 meses (rango 0,0-417,4) en la población total, 30,6 meses (rango 0,0-192) en la población ≥70 años y 55,1 meses (rango 0,5-417,4) en los pacientes <70 años. Del total de la población, 330 (38%) pacientes fallecieron durante el periodo estudiado; 79 (40%) pacientes ≥70 años y 251 (38%) pacientes <70 años. En ambos grupos de edad, la causa más frecuente de muerte estuvo relacionada con la progresión de la enfermedad; en la población total, hubo 233 muertes relacionadas con la progresión de la enfermedad, 23 muertes tóxicas, 27 muertes no relacionadas con los mNET y 47 muertes de causa desconocida. A pesar de que hubo menos muertes debidas a la progresión de la enfermedad en los pacientes ≥70 años, no hubo diferencias significativas en la causa de muerte entre los 2 grupos de edad (p = 0,25; Tabla 3).

Tabla 3.

Seguridad operativa y causas de muerte

La mediana de la SG se estimó en 8,4 años en la población total y en 5,2 años en los pacientes ≥70 años, lo que fue significativamente más corto que en los pacientes más jóvenes (9,6 años, p < 0,0001; Fig. 2; Tabla 3). La SG en los pacientes ≥70 años se estimó en un 94% a 1 año, un 87% a 2 años y un 53% a 5 años, en comparación con el 97, el 90 y el 74%, respectivamente, entre los <70 años (Fig. 2a). La mediana de la SD fue significativamente mayor en los pacientes <70 años que en los pacientes ≥70 años (13,5 frente a 8,3 años; Fig. 2b). Otros factores pronósticos que se asociaron significativamente con la SG después de un análisis univariante (online suppl. Tabla 1; para todo el material suplementario en línea, véase www.karger.com/doi/10.1159/000503901) y los análisis multivariantes fueron la localización del tumor (Fig. 2c), el número de localizaciones metastásicas en el momento del diagnóstico de mNET y el grado del tumor (Fig. 2d; Tabla 4). El NET de intestino delgado se asoció con una mejor mediana de supervivencia (11,9 años) que el NET de páncreas (7,6 años), el NET de otro origen (7,4 años) y el NET de pulmón (6,8 años). Los factores asociados a la SD fueron los mismos que los asociados a la SG; la estimación puntual del lugar del tumor, así como el número de metástasis en el momento del diagnóstico, fueron mayores en el caso de la SD (Suplemento en línea Tabla 2; Tabla 4).

Tabla 4.

Factores pronósticos de la supervivencia global y de la supervivencia relacionada con la enfermedad (estimaciones del modelo proporcional de Cox multivariante de la razón de riesgo)

Fig. 2.

Supervivencia global en años según grupos de edad (a); supervivencia relacionada con la enfermedad según grupos de edad (b); supervivencia global según localización del tumor (c) y grado del tumor (d). NET, tumor neuroendocrino; G, grado.

Entre los 809 pacientes de los que se disponía de información sobre el tratamiento de primera línea (nótese que se excluyeron 32 pacientes que recibieron otro tratamiento sistémico de primera línea; Tabla 2), la SG de los pacientes tratados con SSA de primera línea (398 pacientes, HR 1.87, IC 95% 1,39-2,53, p < 0,0001) y quimioterapia (206 pacientes, HR 2,54, IC 95% 1,85-3,50, p < 0,0001) fue peor que la SG de los 173 pacientes que recibieron un tratamiento locorregional de primera línea. Sin embargo, este resultado no se ha comprobado en el análisis multivariante, ya que la elección del tratamiento antitumoral está directamente influenciada por las características del paciente y del tumor, que no estaban, por definición, presentes en el diagnóstico inicial de NET.

Discusión

El presente estudio encontró que las características del tumor no eran significativamente diferentes entre los grupos de edad, excepto por una mayor proporción de enfermedad sincrónica entre los pacientes de edad avanzada. A pesar de esta similitud (sitio, número de metástasis y clasificación de la OMS), la edad ≥70 años fue un factor fuerte que impactó negativamente en el pronóstico. Además, el estudio descubrió que la población de edad avanzada estaba infratratada, tanto en lo que respecta a los tratamientos sistémicos como a los locorregionales, lo que dio lugar a que se ofrecieran menos líneas de tratamiento a este grupo de edad durante el curso de su enfermedad. El estudio también descubrió que los pacientes de edad avanzada, al igual que los más jóvenes, morían con mayor frecuencia por la progresión de la enfermedad y no por comorbilidades o complicaciones del tratamiento.

Las características basales de los pacientes con mNET coincidían con las comunicadas anteriormente; la mayoría de los pacientes tenían un tumor primario en el intestino delgado o el páncreas, un tumor no funcional y metástasis hepáticas . Curiosamente, aunque no se encontraron diferencias significativas al estratificar por edad, se ha informado recientemente utilizando los resultados de la base de datos SEER que la frecuencia de la enfermedad metastásica a distancia en el momento del diagnóstico disminuye en función de la edad más joven (del 34% a la edad >70 años al 11% a la edad ≤20 años), al igual que la frecuencia de los tumores de grado 3 (del 41% a la edad >70 años al 16% a la edad ≤20 años) . Sin embargo, hay que tener en cuenta que la base de datos SEER también incluía el carcinoma neuroendocrino poco diferenciado en la categoría de grado 3 , lo que no ocurría aquí.

Hasta donde sabemos, el presente estudio es el primero que informa de que los pacientes de edad avanzada con mNET estaban infratratados en comparación con los pacientes <70 años, lo que podría explicar, al menos en parte, el peor pronóstico informado tanto aquí como en otros lugares para NET . Estos resultados también coinciden con los estudios publicados anteriormente sobre otros tipos de cáncer que indican que los pacientes de edad avanzada suelen recibir un tratamiento insuficiente. Los resultados del presente estudio indican que el tratamiento de primera línea tiende a ser menos agresivo, lo que se traduce en un tratamiento de primera línea más frecuente con SSA y una quimioterapia de primera línea menos frecuente, a pesar de que la enfermedad parece ser al menos tan agresiva como la de los pacientes más jóvenes. Además, el presente estudio descubrió que durante el curso de su enfermedad los pacientes de mayor edad se sometieron con menos frecuencia a la PRRT, un tratamiento que ha demostrado un beneficio en términos de supervivencia y calidad de vida . Los pacientes de edad avanzada también recibieron con menos frecuencia la terapia dirigida, otro tratamiento que mejora la eficacia y que podría administrarse a dosis adaptadas en función de las comorbilidades . Teniendo en cuenta el aumento de la incidencia de NETs particularmente en los ancianos además del envejecimiento de la población mundial, es urgente incluir más pacientes ancianos en los ensayos clínicos de fase III y evaluar sistemáticamente este subgrupo de pacientes.

Informamos de un peor pronóstico en los mNETs de una población de edad avanzada, que también fue informado recientemente por un estudio noruego basado en la población; los autores encontraron una tasa de supervivencia relativa a 5 años del 89% en los pacientes <50 años frente al 41% entre los pacientes >80 años, un resultado que siguió siendo significativo después de ajustar el estadio . En cuanto a los factores pronósticos de la supervivencia, y tal como se esperaba de los estudios publicados anteriormente , encontramos que el grado más alto, la enfermedad metastásica avanzada y los NET de pulmón se asociaron con un peor pronóstico. Además, otro aspecto clave del presente estudio es que demostramos que los pacientes de edad avanzada murieron con más frecuencia por una causa relacionada con la progresión de la enfermedad que los pacientes más jóvenes, y que los pacientes de edad avanzada no murieron con más frecuencia por complicaciones del tratamiento. Estos puntos deberían animarnos a discutir estos casos en reuniones multidisciplinares del comité de tumores en presencia de especialistas en oncología geriátrica para proponer un tratamiento óptimo adaptado, siempre teniendo en cuenta la relación riesgo/beneficio, lo que podría ayudar a mejorar el peor pronóstico de este grupo de edad tan heterogéneo. Hasta donde sabemos, no hay datos publicados sobre el uso de una escala de fragilidad en ancianos en el campo de los TNE. El papel de la evaluación geriátrica integral (CGA) en los pacientes ancianos con TNE puede ser útil para determinar el riesgo de muerte por comorbilidades o por el TNEm, y para ayudar a los clínicos a determinar la estrategia óptima sin infratratamiento de los pacientes ancianos, ya que se ha informado que esto influye en la decisión de tratamiento en alrededor del 21-49% de los casos en otros cánceres . Un enfoque que se está considerando actualmente en nuestro centro es el cribado sistemático de los pacientes con mNET de más de 70 años que necesitan un tratamiento invasivo (cirugía, embolización hepática, etc.) con la herramienta de cribado G8, una herramienta reputada utilizada en otros tumores sólidos, y remitir a los pacientes a un equipo oncogeriátrico especializado si la puntuación G8 es inferior a 14 para una evaluación adicional de la fragilidad y la AGC . Teniendo en cuenta los resultados del presente estudio, proponemos (1) promover aún más la inclusión de pacientes de edad avanzada en los ensayos clínicos; (2) analizar sistemáticamente el subgrupo de pacientes mayores de 70 años en todos los ensayos clínicos de fase III, lo que podría conducir a una mejor evaluación de su respuesta a los tratamientos; (3) documentar la tolerancia y la calidad de vida en esta población; (4) documentar sistemáticamente las causas de muerte tanto en los mayores como en los menores de 70 años (muerte relacionada con la enfermedad o tóxica); (5) utilizar herramientas para evaluar la fragilidad en los ancianos, como el CGA, que podría ayudar a identificar a los que tienen un mayor riesgo de sufrir acontecimientos adversos y proponer un tratamiento óptimo adaptado (p. ej.g., reducción de la dosis). Estos aspectos pueden ser fácilmente implementados, y sería interesante en el futuro llevar a cabo un ensayo dedicado en pacientes de edad avanzada con la calidad de vida/seguridad como objetivo principal, especialmente para aquellos con NET metastásico de intestino delgado que a menudo tienen una buena historia natural con una pendiente de crecimiento lento.

Los puntos fuertes de nuestro estudio son el alto número de pacientes de mNET incluidos en un contexto de una enfermedad rara y los datos exhaustivos recogidos en relación con el tratamiento que permitió la evaluación detallada de los patrones de tratamiento. Otro elemento clave es que pudimos determinar la causa específica de la muerte. Las limitaciones del estudio fueron el diseño retrospectivo, el diseño monocéntrico y que no pudimos recoger datos sobre el estado de rendimiento y las comorbilidades de los pacientes, la seguridad/tolerancia de los tratamientos o si el tratamiento requería ajustes de dosis. Otra limitación fue la falta de una revisión central del diagnóstico patológico cuando el índice Ki67 aún no se realizaba de forma sistemática (es decir, antes de la clasificación de la OMS de 2010).

En conclusión, los pacientes ancianos con mNETs tienen una peor supervivencia, mueren con frecuencia a causa de su enfermedad y están infratratados en comparación con los pacientes más jóvenes. Se requiere una optimización en el manejo de la población de ancianos con mNETs.

Declaración de Ética

Este estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. La base de datos fue aprobada por la comisión nacional de protección de datos (Commission nationale de l’informatique et des libertés, CNIL) el 6 de noviembre de 2015 (nº 15-111), y el ensayo se registró en el sitio web clinicaltrials.gov (NCT03863106).

Declaración de divulgación

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Fuentes de financiación

Este estudio fue apoyado por IPSEN Pharma.

Contribuciones de los autores

A.L., D.M.-B., F.B., A.D. y T.W. contribuyeron al diseño del estudio. A.L., A.T., C.L.-B., E.C.-K., J.F., M.L., V.H. y T.W. recogieron los datos (base de datos prospectiva). D.M.-B. y F.B. realizaron los análisis estadísticos. P.R. ayudó con la edición y la preparación del manuscrito. Todos los autores han leído el manuscrito y están de acuerdo con su presentación.

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Contactos del autor

Thomas Walter

Servicio de Gastroenterología y Oncología Médica, Hospices Civils de Lyon

Hôpital Edouard Herriot, Pavillon E, UJOMM

FR-69437 Lyon Cedex 03 (Francia)

Correo electrónico [email protected]

Detalles del artículo / de la publicación

Presentación de la primera página

Recibido: 27 de abril de 2019
Aceptado: 04 de octubre de 2019
Publicado en línea: 07 de octubre de 2019
Fecha de publicación: julio de 2020

Número de páginas impresas: 9
Número de figuras: 2
Número de Tablas: 4

ISSN: 0028-3835 (Print)
eISSN: 1423-0194 (Online)

Para información adicional: https://www.karger.com/NEN

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