Lecciones de la controversia de Avandia
Reducir la A1C puede no ser suficiente.
El DCCT y el UKPDS (Estudio prospectivo sobre la diabetes en el Reino Unido) demostraron que el tratamiento intensivo para reducir la A1C disminuía el riesgo de nefropatía, retinopatía y neuropatía en pacientes con diabetes de tipo 1 (3) y de tipo 2 (11,12). También se ha informado del beneficio clínico de la acarbosa (13,14). Basándose en el DCCT, la FDA aceptó la A1C como marcador sustitutivo para la aprobación de nuevos fármacos para el tratamiento de la diabetes. Las normas de aprobación se debatieron en una reunión del comité consultivo de la FDA en marzo de 1998. Aunque la FDA nunca publicó una guía para la industria para el desarrollo de fármacos para el tratamiento de la diabetes, los puntos principales del proyecto de guía discutido por el comité consultivo se incorporaron en gran medida a las normas utilizadas por la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA), que se han publicado en el sitio web de la EMEA desde 2002.
A diferencia de los agentes más antiguos, no se ha demostrado que el uso de las TZD disminuya el riesgo de las complicaciones de la diabetes. Se suponía que el beneficio clínico era consecuencia de la reducción de la A1C. En ausencia de pruebas directas de beneficio, el informe que alega un aumento del riesgo de isquemia miocárdica con rosiglitazona fue particularmente inquietante.
Hay que tener en cuenta los ensayos de resultados.
La anomalía de que el muraglitazar y la rosiglitazona disminuyeran los niveles de glucosa pero parecieran aumentar el riesgo de isquemia cardíaca ha llevado a Psaty y Furburg (6) a pedir que se completen grandes ensayos clínicos aleatorios a largo plazo lo antes posible tras la aprobación de un nuevo agente antidiabético para identificar los beneficios para la salud y el riesgo del nuevo tratamiento. Estos autores han advertido previamente contra la aceptación acrítica de puntos finales sustitutos (15) y han señalado recientemente que la Asociación Americana de Diabetes reconoce que la reducción de la A1C para prevenir la enfermedad macrovascular se basa en estudios epidemiológicos más que en ensayos clínicos controlados (16).
Aunque reconozco la conveniencia de realizar ensayos de resultados a largo plazo, tengo pocas dudas de que la hiperglucemia per se es perjudicial. Exigir que se complete un ensayo de resultados antes de la aprobación retrasaría la aprobación de nuevos fármacos. En mi opinión, la aprobación de los fármacos para tratar la diabetes de tipo 2 debería seguir basándose en el cambio de la A1C, pero debería completarse un ensayo de seguridad específico antes de la aprobación. Los datos de seguridad adicionales deberían obtenerse a partir de la extensión de los ensayos pivotales durante 2 años más allá de la fecha de aprobación.
Puede ser apropiado que la FDA exija el compromiso de iniciar un ensayo de resultados como condición para la aprobación. Pero este requisito debe ser impulsado por las preocupaciones de seguridad relacionadas con el medicamento en cuestión. No es razonable esperar que un solo fabricante de medicamentos tenga que soportar la carga de responder a cuestiones fundamentales como la naturaleza de la relación entre la diabetes y las enfermedades cardíacas. El ensayo ACCORD (Acción para el Control del Riesgo Cardiovascular en la Diabetes), financiado por los Institutos Nacionales de la Salud, está intentando abordar estas cuestiones.
La realización de un ensayo de resultados con éxito presupone el conocimiento de qué resultados deben medirse, cuál es la población de interés, con qué frecuencia se producen esos resultados en la población que se va a probar y cuáles son los comparadores adecuados. Hay dos enfoques básicos para este tipo de ensayos. Los fabricantes de pioglitazona y rosiglitazona emplearon cada uno de ellos diferentes enfoques para medir los resultados a largo plazo. Ninguno de los dos ha tenido éxito (17,18).
Un enfoque es un ensayo controlado con placebo en el que el nuevo agente se añade al tratamiento de fondo. El problema de este diseño es que cualquier beneficio observado con el nuevo fármaco puede atribuirse a un mejor control de la hiperglucemia per se y no a una acción específica del nuevo fármaco. Así, el estudio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events) confirmó en gran medida el hallazgo del PDS del Reino Unido de que la disminución de la presión arterial y de los niveles de glucosa reducía el riesgo de complicaciones de la diabetes (19). Un enfoque alternativo consiste en comparar dos regímenes de tratamiento que se consideran de eficacia equivalente para el control de la hiperglucemia. El problema es que no existe un patrón de referencia para la comparación. En el ensayo RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes), se comparó la rosiglitazona más metformina con una sulfonilurea más metformina. Pero no hay pruebas de que las sulfonilureas más metformina reduzcan los puntos finales cardiovasculares. Además, cabe esperar que una buena atención a los pacientes reduzca la potencia estadística, ya que es menos probable que se produzca el acontecimiento adverso de interés de lo que se pensaba anteriormente.
Como responsable médico de la FDA que revisó inicialmente la solicitud de Avandia, recomendé que un ensayo de seguridad posterior a la comercialización fuera una condición para la aprobación. Esta recomendación se basaba en un desequilibrio de los acontecimientos isquémicos cardíacos, el aumento de peso y las alteraciones lipídicas en los ensayos controlados de 6 a 12 meses de duración (20). El hecho de que no se realizara un ensayo de seguridad fue señalado por el congresista Waxman como un fracaso de la gestión de la FDA (21). Por otra parte, el ensayo posterior a la comercialización que se realizó, A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT), ha proporcionado datos útiles sobre la seguridad, aunque su objetivo principal era evaluar la durabilidad de la eficacia. La troglitazona había sido retirada del mercado por un riesgo inaceptablemente alto de insuficiencia hepática (22). Pero ADOPT demostró que el uso crónico de rosiglitazona era seguro para el hígado. Resulta especialmente interesante el hallazgo de ADOPT de que la rosiglitazona aumenta el riesgo de fractura en las mujeres posmenopáusicas (23). Lo mismo se encontró para la pioglitazona en PROactive, un estudio a largo plazo diseñado para examinar los efectos cardíacos (24). El aumento del riesgo de fractura fue inesperado e ilustra que un estudio de seguridad posterior a la comercialización debe arrojar una red amplia.
Los ensayos de terapia combinada deben ser reevaluados.
La troglitazona se aprobó inicialmente para ser utilizada en combinación con insulina. Le siguieron las indicaciones para la monoterapia y el uso con sulfonilureas. La troglitazona nunca fue etiquetada para ser añadida a la monoterapia con metformina. En cambio, la aprobación inicial de la rosiglitazona fue para añadirse a la monoterapia con metformina. Por lo tanto, el camino elegido para el desarrollo de la rosiglitazona parece haber sido impulsado en gran medida por el deseo de llenar un vacío en el mercado (TZD más metformina) más que por las diferencias en la farmacología entre la troglitazona y la rosiglitazona.
El hecho de que los patrocinadores busquen desarrollar nuevos fármacos para llenar un nicho de comercialización puede atribuirse parcialmente a la FDA. Según las normas empleadas actualmente, se necesitan ensayos clínicos para cada una de las situaciones en las que se utilizarán los fármacos: monoterapia y combinaciones con metformina, sulfonilureas, insulina, etc. Es necesario reconsiderar este enfoque. No hay ejemplos de medicamentos aprobados que hayan sido eficaces en monoterapia o en combinación con metformina, pero que no hayan sido eficaces en combinación con otros agentes. Por tanto, exigir ensayos de eficacia para cada situación parece innecesario. Por el contrario, los problemas de seguridad han surgido en algunas situaciones pero no en otras. Por ejemplo, la insuficiencia cardíaca congestiva surgió como problema en el ensayo de rosiglitazona con insulina pero no en los ensayos de monoterapia con rosiglitazona. También hay que tener en cuenta que es problemático evaluar la eficacia de un nuevo fármaco en pacientes tratados con insulina debido a la necesidad de ajustar la dosis de insulina en función de los cambios en la glucemia. Por estas razones, los ensayos de combinación con insulina deben estructurarse para evaluar la seguridad.