La investigación en fitoterapia y la salud mundial: un análisis ético

Jon C Tilburt a, Ted J Kaptchuk b

Introducción

Las medicinas tradicionales a base de hierbas son sustancias naturales derivadas de plantas con un procesamiento industrial mínimo o nulo que se han utilizado para tratar enfermedades dentro de las prácticas curativas locales o regionales. Las medicinas tradicionales a base de plantas están recibiendo una importante atención en los debates sanitarios mundiales. En China, la fitoterapia tradicional desempeñó un papel destacado en la estrategia de contención y tratamiento del síndrome respiratorio agudo severo (SRAS).1 El 80% de las poblaciones africanas utiliza algún tipo de fitoterapia tradicional,2,3 y el mercado mundial anual de estos productos se aproxima a los 60.000 millones de dólares.2 Muchos esperan que la investigación sobre fitoterapia tradicional desempeñe un papel fundamental en la salud mundial. China, India, Nigeria, los Estados Unidos de América (EE.UU.) y la OMS han realizado importantes inversiones en la investigación de la medicina tradicional a base de plantas.2 La industria también ha invertido millones de dólares estadounidenses en la búsqueda de hierbas medicinales prometedoras y nuevos compuestos químicos.4,5 Esto sigue siendo una inversión relativamente modesta en comparación con la industria farmacéutica en general; sin embargo, plantea interesantes cuestiones éticas, algunas de las cuales no se afrontan en el desarrollo de fármacos más convencionales.

A medida que aumenta la atención y la financiación pública de las colaboraciones internacionales en la investigación de la medicina tradicional a base de plantas, se justifica un análisis más detallado de las cuestiones éticas en esta investigación. En la literatura se han abordado escasamente cuestiones seleccionadas, como el consentimiento informado y la revisión independiente, relacionadas con la investigación en medicina tradicional a base de hierbas.6,7 Aquí aplicamos un marco ético práctico, exhaustivo y ampliamente aceptado a la investigación internacional en medicina tradicional a base de hierbas.8 Examinamos en detalle cuestiones difíciles relacionadas con el valor social, la validez científica y la relación favorable entre riesgo y beneficio. Concluimos con las implicaciones para la investigación futura en esta área, centrándonos en la importancia de la asociación colaborativa.

Caso

Una agencia gubernamental de un país desarrollado está llevando a cabo un ensayo para el tratamiento del VIH en África. Una medicina tradicional a base de hierbas, la Flor de África, se ha utilizado durante décadas para tratar los síntomas de desgaste asociados al VIH. Los curanderos locales creen que la Flor de África es un antiviral eficaz. Ya se utiliza ampliamente para reforzar el sistema inmunitario en el caso del sida. Los estudios farmacocinéticos in vitro sugieren una posible interferencia con las vacunas, y los modelos animales muestran toxicidad hepática a dosis muy altas. No hay efectos secundarios sistémicos reportados en humanos en la literatura. Algunas series de casos han mostrado resultados mixtos. Los líderes locales están solicitando a la agencia gubernamental que lleve a cabo un gran ensayo controlado aleatorio (ECA) de la Flor de África para comprobar su eficacia como nueva terapia complementaria para retrasar la progresión del SIDA.

Marco ético

Casos como éste plantean cuestiones desafiantes relacionadas con el papel de las hierbas medicinales tradicionales en la salud pública. En general, la investigación internacional sobre las medicinas tradicionales a base de plantas debe estar sujeta a los mismos requisitos éticos que toda investigación relacionada con seres humanos.9 Un marco ético previamente esbozado por Emanuel et al. y revisado para la investigación internacional8 ofrece un punto de partida útil para pensar en la ética de la investigación internacional sobre las medicinas tradicionales a base de plantas. Este marco incluye ocho requisitos éticos para la investigación clínica (cuadro 1).8 Estos requisitos éticos son universales y exhaustivos, pero deben adaptarse al contexto social particular en el que se realiza la investigación.8 De ellos, la selección justa de los sujetos, la revisión independiente, el consentimiento informado y el respeto por los sujetos inscritos se han discutido previamente en la literatura sobre la ética de la investigación sanitaria mundial y plantean pocas cuestiones exclusivas de la investigación internacional de la medicina tradicional a base de plantas.8 Sin embargo, el valor social, la validez científica y la relación favorable entre riesgo y beneficio plantean desafíos específicos en la investigación internacional de la medicina a base de plantas que no se han discutido adecuadamente.

• Tabla 1. Un marco global para la ética de la investigación
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Valor social

Toda investigación debe tener el potencial de lograr un valor social. Las distintas entidades pueden ver el valor social de la investigación en medicina tradicional de forma diferente. Los funcionarios de salud pública suelen estar ansiosos por definir la seguridad y la eficacia de las medicinas a base de hierbas para afecciones como la malaria.3 Por el contrario, el uso inescrupuloso de hierbas como la papa africana (varias especies de Hypoxis) puede causar daños.7 Aunque algunos afirman que estas medicinas han «resistido la prueba del tiempo», no obstante plantean serios desafíos a los investigadores y reguladores de los países desarrollados, en los que los estándares de prueba están estrechamente vinculados a la eficacia demostrada en los ECA. En consecuencia, los organismos de salud pública de muchos países han invertido seriamente en la investigación de las hierbas medicinales. China ha puesto en marcha recientemente un programa de investigación sobre la seguridad de las inyecciones de hierbas medicinales de la medicina tradicional china.10 Sudáfrica ha incluido recientemente la necesidad de investigar las medicinas tradicionales dentro de su política nacional de medicamentos.11

En los Estados Unidos, el Centro Nacional de Medicina Complementaria y Alternativa de los Institutos Nacionales de Salud gastó aproximadamente 33 millones de dólares en medicinas a base de hierbas en el año fiscal 2005; en 2004, el Instituto Nacional del Cáncer destinó casi 89 millones de dólares a estudiar una serie de terapias tradicionales.12 Aunque esta escala de inversión palidece en comparación con el total de los gastos de investigación y desarrollo de la industria farmacéutica, refleja un auténtico interés público, industrial y gubernamental en este ámbito.

Mientras que las entidades de salud pública pueden estar preocupadas por definir los riesgos y beneficios de las medicinas a base de hierbas que ya se utilizan, los empresarios y las corporaciones esperan que las medicinas a base de hierbas puedan producir beneficios inmediatos de las ventas de medicinas a base de hierbas, o dar pistas sobre compuestos químicos prometedores para el futuro desarrollo farmacéutico. Para ello, prueban hierbas individuales, o sus componentes, analizados en sistemas de cribado de alto rendimiento de última generación, con la esperanza de aislar fitoquímicos terapéuticos o componentes funcionales biológicamente activos. En 2006, Novartis informó de que invertiría más de 100 millones de dólares para investigar la medicina tradicional sólo en Shangai.4,5

Las organizaciones no gubernamentales pueden estar interesadas principalmente en preservar los conocimientos médicos indígenas. Una de estas organizaciones, la Asociación para la Promoción de la Medicina Tradicional (PROMETRA), con sede en Dakar (Senegal), está «dedicada a preservar y restaurar la medicina tradicional africana y la ciencia indígena».13 Los gobiernos de los países en desarrollo pueden querer utilizar la investigación de la medicina tradicional a base de hierbas para ampliar la influencia de las prácticas herbarias indígenas de su cultura en el mercado mundial de la atención sanitaria. Por ejemplo, el presidente de Nigeria ha creado recientemente un comité nacional sobre medicina tradicional con el deseo expreso de impulsar la cuota de mercado de la medicina tradicional de Nigeria.14 En los países desarrollados, la «necesidad» de esta investigación puede ser la de proteger al público.

La necesidad percibida de la investigación puede diferir justificadamente entre los países, pero sin un acuerdo básico sobre la fuente primaria de valor social de la investigación puede ser difícil juzgar su impacto final. En el caso de Africa Flower, antes de que se decidan los acuerdos para estudiar una hierba medicinal, los socios deben discutir a fondo las posibles diferencias sobre la «necesidad» percibida de la investigación mediante foros públicos o debates estructurados. Sobre la base de estos debates francos, los socios pueden evaluar si los valores sociales de los países asociados son lo suficientemente compatibles como para justificar una asociación de investigación.

Validez científica

Parte de la garantía del valor social de la investigación incluye la concepción y aplicación de una ciencia sólida. Aunque la investigación colaborativa internacional sobre la medicina herbaria no es una excepción, el debate sobre la validez científica como requisito ético plantea algunos retos específicos, como el significado de la validez científica, el establecimiento de criterios de inclusión y exclusión, el uso de medidas de resultado adecuadas y la determinación de diseños de estudio apropiados.

Equilibrar la validez interna y externa

La construcción de una base válida para el conocimiento en la medicina herbaria requerirá equilibrar dos aspectos de la validez científica: la validez interna y la externa.15 La validez interna significa que la investigación debe probar de forma fiable las relaciones hipotetizadas entre una intervención y un resultado en condiciones controladas. La investigación internamente válida suele tratar de responder a una pregunta de investigación concreta que sea relevante dentro del vocabulario y los métodos de la comunidad científica en el momento en que se realiza la investigación. La validez externa se refiere a la aplicabilidad de los resultados de la investigación a una población objetivo fuera de las condiciones experimentales del estudio de investigación. La validez externa debe sopesarse siempre con la necesidad de una investigación rigurosa y válida internamente.

Esta tensión entre la validez interna y la externa puede ilustrarse con un reciente ensayo de medicina a base de hierbas sobre el extracto de Echinacea angustifolia para la prevención de la infección por el virus de la parainfluenza.16 El estudio se llevó a cabo en condiciones experimentales rigurosas, pero muchos herbolarios señalaron que las condiciones del estudio no reflejaban suficientemente el uso real de estos medicamentos. Los resultados nulos de los ensayos de tratamiento como éstos hacen que se cuestione la validez externa (es decir, el valor y el significado) de la investigación. ¿Era realmente ineficaz la hierba medicinal, o el experimento no reflejaba el uso de la hierba en la práctica del «mundo real»? En la medicina herbaria suele haber enormes variaciones en la forma en que se utilizan los medicamentos en la práctica herbaria, incluyendo la fuente de la hierba, la preparación, la dosis y la indicación. Dado que los profesionales de la fitoterapia tradicional pueden no estar regulados y sus productos carecen de estandarización, puede ser difícil generalizar los resultados de un ensayo formal, estructurado y altamente supervisado a lo que ocurrirá en la difusión generalizada de la fitoterapia. No obstante, la investigación en fitoterapia debe esforzarse por lograr un equilibrio entre la validez interna y la externa.

Criterios de inclusión y exclusión

Para garantizar que los resultados de la investigación sean externamente válidos, los criterios de inclusión y exclusión para la participación en la investigación deben ajustarse a las categorías de diagnóstico existentes en la población objetivo especificada por la pregunta de investigación. Sin embargo, las conceptualizaciones de la salud y la enfermedad pueden variar entre los sistemas médicos y las poblaciones, lo que hace que sea más difícil llegar a un acuerdo sobre los criterios de inclusión y exclusión válidos para las colaboraciones internacionales de investigación en medicina herbaria.

Durante la epidemia de SARS, los profesionales de la medicina tradicional china (MTC) involucrados en el cuidado de los pacientes con SARS caracterizaron a los pacientes basándose en categorías nosológicas derivadas de la MTC, incluyendo la «deficiencia de chi y yin», así como el «estancamiento de la flema patógena».17 El diseño de ensayos clínicos utilizando este tipo de categorías de la MTC como criterios de inclusión requeriría un esfuerzo adicional significativo y flexibilidad biomédica para su implementación. Si se quisiera probar si la MTC funciona en poblaciones del sudeste asiático afectadas por una enfermedad similar al SARS, la adaptación de la ciencia para incluir las categorías de diagnóstico tradicionales podría ser fundamental para su validez externa final.

Si los investigadores estadounidenses quieren probar los efectos de una hierba en la insuficiencia cardíaca, podrían utilizar la clasificación de la New York Heart Association como parte de los criterios de inclusión/exclusión. Sin embargo, esta clasificación tiene poco sentido desde la perspectiva de la MTC, en la que la insuficiencia cardíaca puede considerarse principalmente como una deficiencia de yang chi del corazón o una deficiencia de yang del riñón.18 Los profesionales de la MTC pueden preferir clasificar a los pacientes basándose en los pulsos, el examen de la lengua y otros elementos del diagnóstico tradicional. Los investigadores han utilizado simultáneamente criterios de entrada biomédicos y estratificados para el diagnóstico de la MTC.19 Tal enfoque es científicamente ideal debido a su capacidad para maximizar la validez externa de los resultados.

Medidas de resultado válidas

La investigación internacional de la medicina a base de hierbas debe utilizar medidas de resultado que capturen con precisión los efectos conferidos por las medicinas a base de hierbas. Sin embargo, constructos como «funcionamiento físico» o «bienestar psicológico» medidos por el instrumento de calidad de vida SF-36 tienen poco sentido dentro de la terminología y las ideas de la MTC.20 Por lo tanto, para medir con precisión los efectos de una hierba de la MTC en la calidad de vida, algunos investigadores han construido y validado medidas análogas que detectan más fielmente los efectos de las intervenciones de la MTC que tienen sentido dentro de esa tradición curativa.20,21 Lo ideal es que, cuando se introduzcan nuevas medidas, éstas se solapen con las medidas de resultado existentes, de modo que la investigación pueda contribuir adecuadamente al cuerpo de conocimientos existente.

Determinación del diseño de la investigación

Aunque en general se acepta que toda investigación con sujetos humanos debe mantener diseños de estudio válidos, surgen preguntas sobre las características de un diseño de investigación válido. A menudo se defienden dos posiciones extremas. En un extremo, algunos investigadores formados en los métodos biomédicos de investigación clínica sostienen que la única fuente válida de conocimiento respecto a la eficacia clínica debe provenir de un tipo de diseño de investigación, el ensayo aleatorio doble ciego controlado con placebo. Argumentan que cualquier desviación de este estándar de oro de la validez científica equivale a una ciencia sin valor.

En el otro extremo, los críticos de la investigación biomédica llevada a cabo en las medicinas tradicionales denuncian que los intentos de evaluar las terapias tradicionales con metodologías biomédicas pueden fracasar en la generación de un conocimiento verdadero, ya que ese conocimiento en sí mismo depende de un vocabulario científico que sólo tiene sentido desde los conceptos de la biomedicina.22-24 Les preocupa que «las nociones estándar de … criterios de diseño experimental representen un modo de pensar ‘occidental’ imperialista».22,24

La investigación sobre las medicinas a base de hierbas debería emplear normalmente diseños de investigación experimental como el ECA. Incluso si las herramientas de investigación (incluyendo el ECA) son imperfectas,25 son hasta ahora los mejores métodos que tenemos para avanzar en nuestro conocimiento.9,15 Considere cómo los diseños de ECA podrían ser implementados en la MTC, en la que los tratamientos son individualizados para los pacientes, a menudo incorporando varias, o incluso docenas, de hierbas en una preparación personalizada. A pesar de estas complejidades, los investigadores han adaptado con éxito los diseños de ECA doble ciego a las complejas hierbas chinas adaptadas individualmente. Bensoussan et al. realizaron un ensayo de tres brazos en el que probaron la eficacia clínica comparativa de las hierbas medicinales complejas estándar, la terapia personalizada y el placebo.26 La terapia estándar y la personalizada fueron comparativamente beneficiosas en comparación con el placebo. En otros casos, los ECA por grupos pueden permitir la variabilidad de los profesionales, sin dejar de probar rigurosamente la eficacia de un enfoque terapéutico. En entornos transculturales, los investigadores no pueden limitarse a adoptar diseños alternativos de forma ad hoc, sino que deben reflexionar y perfeccionar su pregunta de investigación, y encontrar un diseño que responda mejor a la pregunta de investigación dentro del contexto cultural dado.

En los últimos años, se ha prestado una atención creciente a un grupo de cuestiones éticas importantes adicionales en torno al sesgo de publicación, los conflictos de intereses financieros y los registros de ensayos clínicos. En el ámbito de la medicina tradicional a base de hierbas, se aplican estas mismas cuestiones, y cuando existen diferencias transculturales en las definiciones de ciencia válida, como es el caso de la investigación en medicina tradicional a base de hierbas, estas cuestiones se agravan. Por ejemplo, hasta hace poco, se tendía a ver sólo estudios positivos publicados en China. Por lo tanto, es de vital importancia para la credibilidad científica a largo plazo de la investigación internacional de la medicina tradicional a base de hierbas que, desde el principio, los socios se pongan de acuerdo sobre las normas de conducta científica, la divulgación de las relaciones financieras, el registro de los ensayos clínicos y la comunicación adecuada de los resultados de los ensayos.

Relación favorable entre riesgo y beneficio

En la investigación internacional de la medicina a base de hierbas, surgen varios desafíos prácticos para hacer determinaciones precisas de riesgo y beneficio. Por lo general, en el desarrollo farmacéutico estadounidense se lleva a cabo un proceso de prueba de medicamentos por etapas: se aísla un compuesto, se prueba en cultivos de tejidos y en animales, y luego se investiga en ensayos clínicos de fase 1, 2 y 3. Sin embargo, los medicamentos a base de plantas ya son de uso generalizado, a menudo se utilizan en combinación, y se extraen de fuentes vegetales con su propia variabilidad en cuanto a especies, condiciones de cultivo y componentes biológicamente activos. A menudo se utilizan mediante un proceso de ensayo y error, o a lo largo de siglos. En consecuencia, en la investigación clínica de la medicina herbaria rara vez hay una base preclínica sólida para la dosificación, y hay preguntas significativas que se ciernen sobre la pureza del producto, la calidad, la estabilidad química y los componentes activos en el momento en que se proponen los ensayos de medicina herbaria.27,28

El inicio de ensayos de investigación a gran escala en tales circunstancias plantea preguntas sobre si los riesgos y beneficios de la participación en la investigación se pueden determinar con precisión. Quienes revisan los protocolos deben tener en cuenta la incertidumbre asociada a la variabilidad de los productos para determinar si un ensayo de fitoterapia tiene una relación riesgo-beneficio favorable. Sin embargo, los revisores de los protocolos (es decir, las juntas de revisión institucional) no deben dar por sentado que, por el hecho de no estar personalmente familiarizados con un preparado a base de plantas, no existen pruebas de fondo creíbles o valiosas sobre la seguridad y la posible eficacia. Aunque los investigadores deben proporcionar dicha información en los materiales del protocolo, los revisores deben ser conscientes del papel que su propia falta de familiaridad puede desempeñar en sus juicios finales sobre los riesgos y beneficios de la investigación.

Los investigadores están cada vez más de acuerdo en que es importante establecer una base racional para la dosificación y estandarización de los compuestos biológicamente activos antes de realizar ensayos de tratamiento a gran escala.29,30 Estos esfuerzos pueden mejorar la capacidad de los investigadores para evaluar los riesgos y beneficios de la participación en ensayos de medicina herbal a gran escala. Del mismo modo, un seguimiento más riguroso de los acontecimientos adversos y la comunicación estandarizada de los resultados de la investigación, tanto de los datos de seguridad como de los de eficacia, mejorarán los esfuerzos a largo plazo para mejorar la determinación de la relación riesgo-beneficio de la participación en los ensayos.31

Los factores culturales también pueden influir en la valoración de los riesgos y beneficios de la investigación en medicina herbaria. Por ejemplo, la familiaridad cultural con muchas hierbas medicinales chinas tradicionales en China puede promover un sesgo de familiaridad, aceptando una suposición cultural generalizada de seguridad, basada en el uso histórico de las hierbas medicinales.32 También puede haber una diferencia cultural en el énfasis puesto en la notificación estandarizada de eventos adversos en China.33 Estas diferencias culturales dificultan el logro de estándares acordados de una relación riesgo-beneficio favorable. Para que la investigación internacional en colaboración sobre fitoterapia logre sus objetivos, será importante establecer normas de evidencia para la demostración de la seguridad antes de realizar ensayos clínicos a gran escala que evalúen la eficacia de los medicamentos a base de plantas.

Mejorar la ciencia a través de la asociación en colaboración

¿Cómo pueden los ensayos internacionales en colaboración sobre fitoterapia lograr los requisitos éticos señalados anteriormente? La asociación colaborativa, el primer requisito de la ética de la investigación internacional, proporciona tanto el fundamento como el contexto para lograr la aplicación adecuada de los demás requisitos éticos. Los socios de estas colaboraciones deben compartir el vocabulario para todos los requisitos, especialmente para el valor social, la validez científica y la relación riesgo-beneficio favorable. ¿Cómo se puede lograr un lenguaje consensuado? Como se ilustra aquí, estos retos son importantes. En el caso presentado anteriormente, los investigadores deberían tener reservas sobre la realización de un ensayo clínico a gran escala para la Flor de África. No obstante, el interés local por esta sustancia puede ser válido y merece una investigación preliminar adicional. La asociación colaborativa muestra un compromiso de todas las partes en los acuerdos internacionales de investigación para trabajar juntos en pro de un lenguaje y unos objetivos comunes.

Para lograr la asociación colaborativa, las partes pueden participar en métodos estructurados de deliberación democrática para concebir un lenguaje y unos conceptos compartidos para la investigación. Estos métodos se han utilizado para reunir a las diferentes partes en un proceso seguro y colegiado de toma de decisiones.34 Con el tiempo, las colaboraciones podrían «capacitar» a los investigadores básicos y clínicos para que aprecien más plenamente los conceptos y las prácticas de las tradiciones de la medicina tradicional a base de plantas, y los países anfitriones en desarrollo tendrían que desarrollar la alfabetización básica, los conocimientos y las habilidades entre los profesionales de la medicina tradicional para que vean el valor de la investigación clínica rigurosa.2 Con una inversión sostenida como ésta, será cada vez más posible llevar a cabo una investigación científica internacional sólida sobre la medicina tradicional a base de plantas. Además, las asociaciones de investigación colaborativa sostenibles se beneficiarían de sistemas sólidos e independientes de notificación de eventos adversos para las medicinas a base de plantas, de modo que la relación riesgo-beneficio de la investigación en medicina a base de plantas pueda definirse con mayor claridad.

Los desafíos éticos en la medicina tradicional a base de plantas internacional exigen un marco integral. Para hacer frente a estos desafíos se requiere una asociación de colaboración que ponga en práctica diseños de investigación sólidos. Así prevista, la investigación internacional de la medicina herbaria puede contribuir a la salud mundial. ■

Agradecimientos

Franklin G Miller y Jack Killen leyeron generosamente y ofrecieron útiles sugerencias sobre versiones anteriores de este trabajo.

Financiación: TJK es consultor de Kan Herbal Company, Scotts Valley, CA, USA. La financiación parcial de TJK fue proporcionada por el Centro Nacional de Medicina Complementaria y Alternativa de los Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD, EE.UU.

Intereses competitivos: Ninguno declarado.

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Afiliaciones

• Departamento de Bioética Clínica, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD, Estados Unidos de América.
• Instituto Osher, Facultad de Medicina de Harvard, Boston, MA, EE.UU.