Abstract
La lesión hepática inducida por fármacos (DILI) es la causa más común de insuficiencia hepática aguda en los Estados Unidos y representa el 10% de los casos de hepatitis aguda. Informamos del único caso conocido de lesión hepática aguda inducida por difenhidramina en ausencia de medicamentos concomitantes. Un hombre de 28 años con antecedentes de translocación cromosómica 13/14 se presentó con fiebre, vómitos e ictericia. Los niveles de aspartato-aminotransferasa y alanina-aminotransferasa alcanzaron picos superiores a 20.000 UI/L y 5.000 UI/L, respectivamente. Desarrolló coagulopatía pero sin alteración del estado mental. El paciente informó que tomaba hasta 400 mg de difenhidramina por la noche, sin acetaminofén concomitante, para el insomnio. Negó tomar otros medicamentos, suplementos, antibióticos y hierbas. Un examen exhaustivo de la lesión hepática descartó hepatitis virales (incluyendo A, B, C y E), etiologías autoinmunes, tóxicas, isquémicas y metabólicas, incluyendo la enfermedad de Wilson. Una biopsia de hígado fue consistente con DILI sin evidencia de deposición de hierro o cobre. Se determinó que la difenhidramina era la probable culpable. Este es el primer caso notificado de lesión hepática inducida por difenhidramina sin uso concomitante de paracetamol.
1. Introducción
La lesión hepática inducida por fármacos (DILI) es la causa más común de insuficiencia hepática aguda en los Estados Unidos, representando casi el 50% de los casos y el 10% de los casos de hepatitis aguda . Otras etiologías de la lesión hepática aguda son la viral, la autoinmune, la metabólica y la isquémica. Cuando la lesión hepática aguda progresa hasta convertirse en un fallo hepático fulminante, se asocia a una elevada mortalidad . Por lo tanto, el reconocimiento rápido de la etiología subyacente y el inicio del tratamiento son de suma importancia. Medicamentos como el paracetamol, los antiepilépticos y los antibióticos son causas bien conocidas de DILI; sin embargo, miles de fármacos, hierbas y toxinas pueden causar lesiones hepáticas idiosincrásicas. Presentamos el primer caso de lesión hepática inducida por difenhidramina sin uso concomitante de paracetamol.
2. Caso
Un hombre de 28 años con antecedentes de translocación cromosómica 13/14 y sin enfermedad hepática previa acudió al hospital con queja de fiebres, emesis no sanguinolenta y orina oscura. La historia reveló la ingestión de 400 mg de difenhidramina por la noche, tomada para el insomnio, durante los 4 meses anteriores; la medicación fue inspeccionada en el hospital y se confirmó que no contenía paracetamol. Negó el uso de compuestos herbales, suplementos, tés y cualquier otra medicación. El paciente refirió un consumo poco frecuente de alcohol y un uso poco frecuente de cocaína intranasal en el pasado lejano. Los antecedentes familiares destacaban por una posible hepatopatía inducida por estatinas y un angioedema hereditario.
Los signos vitales en la presentación estaban dentro de los límites normales. El examen físico reveló una conjuntiva ictérica, un hígado de 15 cm palpable a 3 cm por debajo del margen costal derecho, un bazo no palpable, una mentalidad normal y un examen neurológico sin asterixis. Los estudios de laboratorio iniciales revelaron una aspartato aminotransferasa (AST) de 10.425 UI/L, una alanina aminotransferasa (ALT) de 2.471 UI/L, una fosfatasa alcalina (ALP) de 65 UI/L, una bilirrubina total de 2,7 mg/dL (directa de 1,4 mg/dL), un INR de 2,6 y un nivel de hemoglobina de 12,7 g/dL; el resto de los estudios de laboratorio fueron normales, incluyendo la creatinina, la glucemia y el lactato. Se solicitaron consultas de hepatología y toxicología, y se inició la administración empírica de N-acetilcisteína (NAC) intravenosa. Al segundo día, sus transaminasas y su coagulopatía empeoraron, con 20.176 UI/L de AST, 5.076 UI/L de ALT y 3,1 de INR (Figuras 1(a), 1(b) y 1(c)). La paciente no presentaba signos de encefalopatía hepática, pero fue trasladada a la unidad de cuidados intensivos para un seguimiento más estrecho. Al tercer día de tratamiento con NAC, las transaminasas comenzaron a mejorar. Se realizó una evaluación completa de las causas de la lesión hepática aguda, incluyendo hepatitis viral (hepatitis A, B, C y E), análisis de otros virus (incluyendo EBV, CMV, HHV-6 y VIH), análisis autoinmunes (ANA, ASMA, AMA, A1AT, IgG y LTK Ab), pruebas metabólicas (ceruloplasmina, cobre en orina de 24 horas, examen oftalmológico para detectar anillos de Keyser-Fleischer, resonancia magnética cerebral para evaluar la degeneración lenticular y estudios de hierro), toxicología en orina y SPEP/UPEP, fueron todos normales y no revelaron una etiología alternativa de la lesión hepática aguda del paciente. La ecografía abdominal demostró un hígado de 17,4 cm con contorno liso y ecogenicidad normal con vasculatura hepática y portal permeables. Se le realizó una biopsia transyugular que reveló necrosis centrilobular y en puente acompañada de inflamación portal y lobular, lo que favorece la lesión hepática inducida por fármacos (Figuras 2(a) y 2(b)). La tinción de rodanina para el cobre y el análisis cuantitativo del cobre fueron ambos negativos, descartando la enfermedad de Wilson. La tinción de hierro no era compatible con la hemocromatosis. La paciente se recuperó completamente de la lesión hepática aguda y fue dada de alta. En el seguimiento ambulatorio de 6 meses, el paciente estaba asintomático y dijo sentirse bien, y la repetición de las pruebas de función hepática no mostró ninguna evidencia de lesión hepática.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a) Muestra de biopsia hepática a 100 aumentos
(b) Muestra de biopsia hepática a 400 aumentos
(a) Muestra de biopsia de hígado a 100 aumentos
(b) Muestra de biopsia de hígado a 400 aumentos
3. Discusión
La lesión hepática aguda puede atribuirse a una amplia gama de causas, siendo las etiologías virales y farmacológicas las más comunes en adultos. En Estados Unidos, la toxicidad por paracetamol y la reacción idiosincrásica a fármacos son las principales causas de insuficiencia hepática aguda, mientras que la hepatitis vírica es la principal causa en Asia y Europa.
La lesión hepática inducida por fármacos sigue siendo uno de los diagnósticos más difíciles de realizar, pero debe considerarse en el diagnóstico diferencial de cualquier lesión hepática . Los pacientes deben someterse a una evaluación cuidadosa para excluir otras causas de enfermedad hepática, incluidas las hepatitis víricas (hepatitis A, B, C y E), el VEB, el CMV, el VHH-6, la hepatitis autoinmune y la enfermedad de Wilson si la edad es inferior a 40 años . Los agentes agresores pueden incluir medicamentos de prescripción y de venta libre, como antibióticos (nitrofurantoína, isoniazida y trimetoprim/sulfametoxazol), agentes inmunomoduladores (como infliximab), analgésicos (especialmente los que contienen paracetamol), agentes antineoplásicos, antiepilépticos y estatinas . Además, el DILI puede ser consecuencia de la ingesta de hierbas o suplementos dietéticos. Las manifestaciones de la lesión hepática pueden ir desde una elevación asintomática de las transaminasas y/o ictericia (dependiendo de un patrón de lesión hepatocelular o colestática, respectivamente) hasta el desarrollo de una insuficiencia hepática aguda marcada por la encefalopatía y la disfunción sintética.
La lesión hepática inducida por fármacos puede dividirse en dos clases de hepatotoxicidad relacionada con la medicación: intrínseca e idiosincrásica. La primera, que incluye el paracetamol, suele ser dependiente de la dosis, con una lesión hepática predecible a dosis hepatotóxicas . La DILI idiosincrásica no es dependiente de la dosis y, por tanto, es más difícil de predecir. Se cree que afecta principalmente a individuos con susceptibilidad o predisposición subyacente y, por tanto, puede tener una latencia variable.
En el caso presentado, se consideraron y excluyeron múltiples etiologías para la lesión hepática. La biopsia hepática fue consistente con DILI y después de la comprobación de una historia exhaustiva de mediación se identificó la difenhidramina como la única posible culpable. Aunque hay informes de que la difenhidramina y el paracetamol causan lesiones hepáticas cuando se ingieren juntos, no hay casos anteriores en la literatura de que la difenhidramina sola cause DILI. Aunque se considera que los efectos hepatotóxicos son mínimos o nulos, este caso sugiere que la difenhidramina puede ser hepatotóxica a dosis elevadas con un uso crónico (ya que el paciente había estado tomando al menos 400 mg al día durante más de cuatro meses). Se ha informado de que los compuestos con más del 50% de metabolismo hepático administrados a dosis superiores a 50 mg/día presentaban el mayor riesgo de hepatotoxicidad . La difenhidramina sufre un extenso metabolismo de primer paso, por lo que el 50-60% del medicamento ingerido es metabolizado por el hígado antes de llegar a la circulación sistémica. Casi todo el fármaco disponible es metabolizado por el hígado en 24-48 horas, lo que aumenta el riesgo de lesión hepática. No está claro si existía una predisposición a la hepatotoxicidad en este paciente, dado su historial de translocación cromosómica equilibrada. Sin embargo, se ha observado que ciertas predisposiciones genéticas desempeñan un papel en el riesgo de DILI. Por ejemplo, se ha demostrado que los genotipos HLA-1 y HLA-II confieren una mayor susceptibilidad a la DILI a los pacientes que toman amoxicilina-clavulanato.
En resumen, presentamos un caso de lesión hepática inducida por difenhidramina, sin el uso concomitante de paracetamol. Aunque no se pensó previamente que causara una lesión hepática, este caso pone de relieve que cualquier medicamento metabolizado por el hígado tiene potencial para provocar una lesión hepática cuando se ingiere a dosis suficientemente altas y durante un tiempo suficiente en individuos susceptibles.
Consentimiento
Se obtuvo el consentimiento del paciente para la publicación de los detalles del caso, incluidas las imágenes.
Intereses concurrentes
No hay apoyo financiero ni intereses concurrentes.
Contribuciones de los autores
Yunseok Namn es el autor principal del manuscrito y garante del artículo; Yecheskel Schneider es el 2º autor del manuscrito; Isabelle H. Cui obtuvo y analizó el portaobjetos histológico; Arun Jesudian es el asesor.