Gaffigan comenzó su carrera como actriz de teatro en el ámbito regional y, al trasladarse a Nueva York, actuó en grupos de comedia de sketches y en pequeñas compañías de teatro donde los dramaturgos desarrollaban obras originales. Gaffigan fundó la compañía de teatro sin ánimo de lucro Shakespeare on the Playground, dedicada a la enseñanza de la alfabetización y la producción a los jóvenes urbanos mediante la representación de obras completas de Shakespeare. Comenzó a escribir y producir comedia con su amigo y futuro marido Jim Gaffigan. Desde entonces, Gaffigan ha ayudado a escribir y producir los 5 especiales de comedia de Jim, sirviendo también como directora de su quinto especial.
Gaffigan coescribió una serie de animación llamada Pale Force, protagonizada por Jim Gaffigan y Conan O’Brien, por la que recibió una nominación al Emmy. Trabajó en ella con sus hermanos Paul Noth, dibujante del New Yorker, y Patrick Noth, escritor y compositor de comedia.
En 2013, Gaffigan comenzó a desarrollar un piloto con su marido titulado The Jim Gaffigan Show. Después de trabajar con la NBC y la CBS, el programa aterrizó en TV Land, donde Gaffigan coescribió y produjo ejecutivamente los 22 episodios con Jim. Dirigió el episodio final de la segunda temporada. En agosto de 2016, Jim y Jeannie decidieron no continuar con la tercera temporada del programa para poder pasar más tiempo con su familia.
En julio de 2015, los Gaffigan aparecieron en el programa de NPR Ask Me Another, donde Gaffigan interpretó una versión del Juego de los Recién Casados; acertó todas las respuestas.
Desde el 8 de abril de 2016, Gaffigan ha aparecido en una campaña de marketing para el Chrysler Pacifica 2017 protagonizada por Jim Gaffigan y los hijos de la pareja.
En marzo de 2016, recibió un premio Christopher por el episodio de la primera temporada de The Jim Gaffigan Show, «Mi amigo el cura». También recibió el premio Eloquentia Perfecta de la Universidad de Fordham por su trabajo en Televisión y Medios de Comunicación.
En mayo de 2016, los Gaffigan pronunciaron el discurso de graduación en la Universidad Católica de América. Los Gaffigan también pronunciaron el discurso de graduación en la Universidad Marquette, alma mater de Gaffigan, el 20 de mayo de 2018. Ambos fueron galardonados con un título honorífico de Doctor en Letras Humanas como parte de la ceremonia de graduación.
En junio de 2018, los Gaffigan lanzaron un video corto escrito y dirigido por Gaffigan, protagonizado por Jim, Marre, Jack, Katie, Michael y Patrick Gaffigan llamado A Short Film by @JeannieGaffigan.