INFORME DE UN CASO
Una mujer de 64 años con antecedentes de bocio multinodular, osteoporosis y úlcera duodenal refería astenia y disnea desde hacía varios meses. Las pruebas de laboratorio iniciales revelaron un valor de Hb de 9 g/dL. La paciente fue remitida al Servicio de Hematología, donde se detectó una anemia normocítica con baja producción de sangre, así como niveles de proteínas totales de 8,2 g/dL y de albúmina de 4,2 g/dL. En la inmunofijación del suero se observó un pico de IgG Kappa. El aspirado de médula ósea reveló una plasmocitosis difusa y un inmunofenotipo con un componente principalmente monoclonal, con características aberrantes similares a las células del mieloma. Según el porcentaje de plasmocitos se clasificó como gammapatía monoclonal de significado indeterminado. El valor de la creatinina era de 1,6 mg/dL y el aclaramiento de creatinina era de 23 mL/min, y la paciente fue remitida a Nefrología. Los anticuerpos antinucleares, antimitocondriales y anticitoplasmáticos fueron negativos. Se encontró una proteinuria de 352 mg/24 h sin picos monoclonales en la inmunofijación de orina. En la ecografía renal los riñones medían 9,5 y 10,5 cm y la zona corticomedular estaba preservada. Se inició tratamiento con hierro oral y eritropoyetina.
En los meses siguientes se desarrolló hipertensión arterial con empeoramiento progresivo de la función renal, alcanzando los niveles de creatinina 4,7 mg/dL. Una biopsia de tejido celular subcutáneo fue negativa para la tinción con rojo Congo. La ecocardiografía mostró disfunción diastólica sin hipertrofia ventricular izquierda. La proteinuria alcanzó los 800 mg/24 h y la inmunofijación reveló restos monoclonales de IgG tipo kappa y albúmina.
Se realizó una biopsia renal subcutánea y la muestra se analizó mediante microscopía óptica convencional, inmunohistoquímica e inmunofluorescencia directa en cortes de 3 μm obtenidos con el microtomo criostático. La microscopía óptica mostró una estructura globalmente distorsionada debido a la grave afectación glomerular y a la nefropatía túbulo-intersticial crónica, un moderado infiltrado inflamatorio de predominio linfoide y grupos tubulares atróficos con glomérulos esclerosados. Se pudieron identificar un total de diez glomérulos, tres de los cuales estaban esclerosados, mientras que el resto mostraba hendiduras de tipo lobular, marcado agrandamiento mesangial difuso, con tendencia nodular (figs. 1 y 2), un componente celular, material PAS+ y aspecto reticulado. También se podía observar material PAS+ dentro de la cápsula de Bowman, así como en la membrana basal tubular, en una zona evidente, que con la tinción tricrómica de Masson parecía fucsinofílica. No había material que se tiñera con la técnica del rojo Congo. En la médula se podía ver una amplia deposición intersticial de material PAS positivo.
Para la técnica de inmunofluorescencia directa (FITC) se aplicaron los siguientes antisueros: anti-IgG, anti-IgA, anti-IgM, anti-C3, anti-C1q, anti-cadenas Kappa y anti-cadenas Lambda. En cada corte se podían ver dos glomérulos. Cabe destacar la fijación del suero de las cadenas antikappa en la membrana basal glomerular y tubular y en la cápsula de Bowman, incluyendo el material intersticial visto en la médula (fig. 3). La inmunohistoquímica para las cadenas kappa y lambda arrojó resultados similares a los observados con la inmunofluorescencia (fig. 4).
El diagnóstico anatomopatológico fue nefropatía inducida por el depósito de cadenas kappa y nefropatía tubulointersticial crónica.
Evolución
Después de la biopsia, la función renal fue empeorando hasta que la paciente requirió tratamiento renal sustitutivo. El paciente está actualmente en hemodiálisis crónica. Se inició un tratamiento con melfalán y prednisona y se pudo reducir el pico de IgG monoclonal. Siempre necesitó terapia transfusional frecuente.
DISCUSIÓN
Los trastornos disproteinémicos se caracterizan por la síntesis de inmunoglobulinas por clones de linfocitos B. Se asocian a diferentes formas de enfermedad renal, como la nefropatía por depósito o precipitación de Ig. En los pacientes con enfermedad por depósito de cadenas ligeras, los fragmentos de Ig típicamente Kappa se acumulan de forma granular desorganizada, diferente del depósito cristalino observado en el «riñón de mieloma», del depósito fibrilar de la amiloidosis y del depósito microtubular de la glomerulopatía inmunotactoide. Las diferentes características estructurales son responsables de los diferentes cuadros clínicos. Por ejemplo, el riñón del mieloma progresa rápidamente hacia la insuficiencia renal, incluso con brotes agudos, mientras que las afecciones con depósitos predominantemente mesangiales dan lugar a cuadros clínicos como el síndrome nefrótico.1
Los factores que determinan la formación de depósitos de tejido granular o fibrilar no se comprenden claramente. Si se infunden cadenas ligeras de pacientes afectados en ratones se produce una lesión renal similar a la de los pacientes. Eso sugiere que las características bioquímicas de la proteína son relevantes.2 Asimismo, algunos estudios in vitro indican que la composición de aminoácidos o la carga neta de la proteína podrían determinar la formación del depósito.3 Por ejemplo, inicialmente se observó que en la mayoría de los pacientes las cadenas eran más largas o más cortas de lo habitual y eso se asociaba a una mayor tendencia a precipitar. En estudios recientes, la investigación de las cadenas que no se detectaron inicialmente demostró que estaban N-glicosiladas, lo que aumenta su capacidad de precipitar y dificulta su detección en el suero.4 Además, los estudios de secuenciación revelan que la mayoría de las anomalías se localizan dentro del área molecular implicada en la unión al antígeno, por lo que es posible que el primer paso en la formación de los depósitos sea la interacción con un componente extraño que actúe como antígeno.5 El presente caso es un ejemplo especialmente ilustrativo de la importancia del tipo de proteína, ya que el grado aparentemente bajo de síntesis proteica y eliminación urinaria anormal se asocia a una enfermedad renal grave, rápida y característica. La afectación renal en los casos de enfermedad por depósito de cadenas ligeras es constante, y la mayoría de los pacientes desarrollan insuficiencia renal y proteinuria.6 Hasta un 55% de los casos presentan síndrome nefrótico y en aquellos pacientes con proteinuria inferior a 1 g/d el cuadro clínico principal es un síndrome tubulointersticial.7 Se puede detectar hematuria hasta en un 40% de los casos. La evolución hasta la fase terminal suele ser rápida y frecuentemente similar entre pacientes con distintos grados de proteinuria. Otros órganos se ven afectados con menos frecuencia que en la amiloidosis, siendo posible la hepatomegalia y la disfunción hepática, y rara vez se encuentra la afectación del corazón. La enfermedad puede asociarse a otras enfermedades como el linfoma, la leucemia, la macroglobulinemia de Waldenström o el mieloma múltiple, que se diagnostican hasta en el 50% de los casos. En el 10%-15% de los pacientes no se detecta la inmunoglobulina monoclonal ni en sangre ni en orina. Esto no se debe probablemente a una falta de secreción, sino a una rápida deposición tisular posterior a la síntesis o a la degradación de la proteína.
El análisis de las muestras de biopsia renal mediante microscopía óptica muestra siempre la deposición de material eosinófilo PAS positivo en la parte externa de la membrana basal. Las lesiones glomerulares son más heterogéneas, siendo más característica la glomeruloesclerosis nodular. Los nódulos mesangiales consisten en material PAS positivo y rojo Congo negativo, que se acompaña de hipercelularidad en la mayoría de los casos. En los estadios iniciales o en caso de afectación leve, es posible encontrar sólo un aumento de la matriz mesangial y una leve hipercelularidad, con un leve agrandamiento de las membranas basales. En la enfermedad avanzada también puede observarse una marcada fibrosis intersticial que incluye deposiciones, independientes de las lesiones tubulares.8 Además de las deposiciones relacionadas con la membrana basal de las arterias, pueden observarse arteriolas y capilares peritubulares. El diagnóstico diferencial debe hacerse con la glomeruloesclerosis nodular diabética. En esta enfermedad, los nódulos de Kimmelstiel-Wilson se localizan con mayor frecuencia en la periferia del glomérulo, y también pueden observarse lesiones exudativas e hialinosis en las arterias eferentes. El diagnóstico diferencial con la nefropatía amiloidótica se realiza mediante la tinción con rojo Congo, que es negativa en los depósitos de cadenas ligeras.
La técnica de inmunofluorescencia muestra la fijación del antisuero de cadenas ligeras, principalmente del tipo kappa, a lo largo de las membranas basales tubulares. Las deposiciones glomerulares se observan extensamente en las membranas basales y menos marcadamente en los nódulos mismos y la fijación es típicamente más débil que en los túbulos. En pacientes sin lesiones nodulares puede apreciarse la afectación mesangial.
También pueden observarse depósitos lineales de cadenas ligeras dentro de la membrana basal de la cápsula de Bowman y siempre están presentes en las paredes vasculares. La inmunofluorescencia es fuertemente positiva en comparación con la de la amiloidosis, ya que la fracción de Ig que forma los depósitos es típicamente la región constante.1
En la microscopía electrónica se observan depósitos granulares de material denso en electrones a lo largo de la cara externa de las membranas basales y en los nódulos mesangiales. Las membranas basales están conservadas.
La evolución de la enfermedad es variable ya que la deposición extrarrenal puede variar desde completamente asintomática hasta una disfunción orgánica grave. En las series publicadas, la supervivencia desde el momento del diagnóstico puede variar de 1 mes a 10 años. El pronóstico es peor en los pacientes con mieloma asociado y mayor afectación extrarrenal.
El tratamiento se dirige a disminuir la producción de inmunoglobulinas con quimioterapia para eliminar el clon de células plasmáticas que produce la proteína monoclonal. En pacientes jóvenes se realiza concomitantemente un trasplante de médula ósea. En algunos casos, no sólo se ha observado la desaparición de la inmunoglobulina en sangre y orina, sino también la regresión de las lesiones nodulares mesangiales y de los depósitos de cadenas ligeras. Esto apoya un enfoque agresivo en pacientes con afectación visceral grave.9 Se han descrito algunos casos en los que la función renal mejoró notablemente, incluso después de iniciar la terapia de sustitución renal. Después del trasplante la enfermedad siempre reaparece. Por esta razón el trasplante no está indicado a menos que se consiga una remisión hematológica completa.10
Preguntas
Dr. Rivera (Hospital General de Ciudad Real). Es frecuente encontrar pacientes diagnosticados de gammapatía monoclonal de significado indeterminado y afectación renal con disminución de la tasa de filtración glomerular y proteinuria leve. La mayoría de los pacientes son de edad avanzada y tienen enfermedades concomitantes como la diabetes mellitus tipo 2 o la arteriosclerosis, que también se asocian a la afectación renal. El cuadro clínico se diagnostica entonces como nefroangiosclerosis o nefropatía diabética. En este contexto, ¿los resultados de la inmunofijación en sangre y orina son indicativos de la presencia de una nefropatía de cadenas ligeras? ¿Qué tipo de inmunoglobulina o cadena ligera es más nefrotóxica?
R: La presencia de cadenas ligeras, principalmente del tipo kappa en la inmunofijación (teniendo en cuenta que no se detectan en el 10-15% de los casos) señala la presencia de esta nefropatía, especialmente si la nefroangiosclerosis se acompaña de proteinuria inexplicable, o si hay una rápida progresión de la nefropatía diabética.
El isotipo kappa se identifica mayoritariamente, aunque la nefrotoxicidad parece estar determinada por la conformación del depósito. No obstante, diferentes mutaciones en las cadenas de Ig pueden estar implicadas en el tipo de deposición. También se ha observado que en el caso de la amiloidosis diferentes regiones variables de la cadena lambda podrían determinar la afinidad a los diferentes tejidos.11
Dr. Poveda (Hospital de Bellvitge. Barcelona). Su caso ilustra claramente el mal pronóstico de la nefropatía por cadenas ligeras. Por otro lado algunos autores señalan que se pueden conseguir buenos resultados con quimioterapia si se aplica precozmente. Eso habla de un diagnóstico precoz. En su opinión, ¿cuáles son las indicaciones de una biopsia renal en pacientes con gammapatía monoclonal y afectación renal?
R: La prevalencia de la gammapatía de significado indeterminado en pacientes mayores de 70 años es del 3%, y este porcentaje aumenta con la edad. La morbilidad concomitante, que puede explicar la enfermedad renal, es también muy frecuente, como ya hemos comentado. Por lo tanto, pensamos que no es eficaz programar una biopsia en todos los casos. Pensamos que la indicación debe limitarse a aquellos pacientes en los que no se encuentran otras causas de insuficiencia renal o si se produce un empeoramiento inexplicable de la función renal. Sería interesante que en el futuro se pudieran detectar las características conformacionales de las proteínas responsables de la patogénesis.
Dra. Julia Blanco (Hospital Universitario Clínica San Carlos. Madrid). Los glomérulos con tinción de metenamina de plata son fuertemente positivos. ¿Ha visto algo similar en otros casos de enfermedad de cadenas ligeras? En los pacientes atendidos en el Hospital Universitario Clínico de Madrid, los nódulos mesangiales, así como las membranas basales tubulares agrandadas son fuertemente argentófilas. Sin embargo en algunos libros de Nefropatología, como el libro de texto de Tisher¿Brenner¿ de Patología Renal se establece como dogma la negatividad de los depósitos glomerulares con técnica de plata. ¿Qué opina usted al respecto?
R: De hecho, la positividad también se ha descrito en casos similares. Creo que la técnica de la plata es útil, pero los resultados deben interpretarse con cautela, probablemente teniendo en cuenta el curso temporal y las diferentes composiciones de las cadenas con diferente afinidad por las manchas de plata.