Hoja informativa sobre la enfermedad de Machado-Joseph

¿Qué es la enfermedad de Machado-Joseph?

La enfermedad de Machado-Joseph (MJD) -también llamada ataxia espinocerebelosa de tipo 3 (SCA3)- es una de las aproximadamente 30 formas reconocidas de ataxia de herencia dominante. Ataxia es un término general que significa falta de control o coordinación muscular. La MJD se caracteriza por una torpeza lentamente progresiva en brazos y piernas, una marcha tambaleante que puede confundirse con la embriaguez, dificultad para hablar y tragar, alteración de los movimientos oculares a veces acompañada de visión doble u ojos saltones, y espasticidad en las extremidades inferiores. Algunos individuos desarrollan distonía (contracciones musculares sostenidas que provocan torsiones del cuerpo y las extremidades, movimientos repetitivos y posturas anormales) o síntomas similares a los de la enfermedad de Parkinson. Otros pueden desarrollar fasciculaciones (contracciones) de la cara o la lengua, neuropatía o problemas con la micción y el sistema nervioso autónomo.

Las manifestaciones clínicas de la MJD pueden ser muy variables, incluso entre las personas afectadas de una misma familia. Esta amplia gama de síntomas refleja el tipo particular de mutación que causa la MJD: una expansión repetida en el código de ADN que varía en tamaño entre las personas afectadas. Cuanto más larga sea la expansión, más grave será la enfermedad. En otras palabras, las expansiones de repetición más largas tienden a causar una enfermedad que comienza antes en la vida y muestra una gama más amplia de síntomas neurológicos. En la mayoría de los individuos con MJD, los síntomas suelen comenzar entre la tercera y la quinta década de la vida, pero pueden empezar ya en la primera infancia o hasta los 70 años de edad.

La MJD es una enfermedad progresiva, lo que significa que los síntomas empeoran con el tiempo. La esperanza de vida oscila entre mediados de los 30 años para los que padecen las formas más graves de la EMJ de aparición temprana y una esperanza de vida casi normal para los que padecen las formas leves de aparición tardía. La causa de la muerte de los que fallecen de forma temprana suele ser la neumonía por aspiración.

El nombre «Machado-Joseph» proviene de dos familias de ascendencia portuguesa/azoriana que estuvieron entre las primeras familias descritas con los síntomas únicos de la enfermedad en la década de 1970. La prevalencia de la enfermedad es mayor entre las personas de ascendencia portuguesa/azoriana. Por ejemplo, entre los inmigrantes de ascendencia portuguesa en Nueva Inglaterra, la prevalencia es de aproximadamente uno de cada 4.000, y la mayor prevalencia del mundo, de aproximadamente uno de cada 140, se da en la pequeña isla azoriana de Flores. Poco después de que se descubriera el defecto genético, se descubrió que una ataxia hereditaria en familias europeas conocida como SCA3 estaba causada exactamente por la misma mutación. Así pues, la SCA3 y la MJD son el mismo trastorno.

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¿Cuáles son los diferentes tipos de la enfermedad de Machado-Joseph?

Todas las personas con MJD tienen la misma mutación genética de la enfermedad: una expansión de la repetición del ADN en el gen ATXN3. La amplia gama de síntomas entre los individuos afectados llevó a los investigadores a separar la enfermedad en distintos tipos que se distinguen a grandes rasgos por la edad de inicio y la gama de síntomas. La MJD de tipo I se caracteriza por aparecer entre los 10 y los 30 años de edad, con una progresión más rápida y más distonía y rigidez que ataxia. El tipo II, el más común de la MJD, suele comenzar entre los 20 y los 50 años, tiene una tasa de progresión intermedia y provoca diversos síntomas, como ataxia prominente, marcha espástica y aumento de las respuestas reflejas. Los individuos afectados por la MJD de tipo III tienen el inicio más tardío de la enfermedad (que comienza aproximadamente entre los 40 y los 70 años de edad), que progresa con relativa lentitud y se caracteriza tanto por la afectación neuromuscular periférica (espasmos musculares, debilidad, atrofia y sensaciones anormales como entumecimiento, hormigueo, calambres y dolor en las manos y los pies) como por la ataxia. La mayoría de los individuos con MJD, pero especialmente aquellos con los tipos I y II, experimentan uno o más problemas con la visión, incluyendo visión doble o borrosa, pérdida de la capacidad para distinguir el color y/o el contraste, e incapacidad para controlar los movimientos oculares. Algunos individuos también experimentan síntomas prominentes similares a los de la enfermedad de Parkinson, como lentitud de movimientos, rigidez o agarrotamiento de las extremidades y el tronco, y temblores en las manos.

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¿Qué causa la enfermedad de Machado-Joseph?

La enfermedad de Machado-Joseph se clasifica como una de las muchas ataxias de herencia dominante, específicamente las ataxias espinocerebelosas o SCAs. En las AEC, de las que se han identificado casi 30 causas genéticas distintas, la degeneración de las células del rombencéfalo conduce a un deterioro de la coordinación del movimiento. El rombencéfalo incluye el cerebelo (un gran haz de tejido cerebral parecido a un bollo situado en la parte posterior de la cabeza), el tronco cerebral y la parte superior de la médula espinal. La MJD se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una persona afectada tiene un único alelo de MJD causante de la enfermedad (un alelo es la mitad de un par de genes situados en la misma posición en los cromosomas de una persona) y un alelo de MJD normal, y puede transmitir cualquiera de los dos alelos a la siguiente generación. Cualquier hijo de un progenitor afectado tiene un 50% de posibilidades de heredar el alelo de la enfermedad. Si el hijo hereda el gen causante de la enfermedad, acabará desarrollando los síntomas de la misma. Un niño que no herede el alelo de la enfermedad no desarrollará la enfermedad y no podrá transmitirla a la siguiente generación.

La DMJ pertenece a una clase de trastornos genéticos llamados enfermedades de repetición expandida. Las mutaciones en las enfermedades de repetición expandida son repeticiones anormalmente largas de una repetición normal de tres letras del código genético del ADN. En el caso de la MJD, la secuencia de código «CAG» se repite en el gen ATXN3, que produce la proteína de la enfermedad denominada ataxina-3. Esta proteína, cuando está mutada, es propensa a plegarse de forma anormal y a acumularse en las células cerebrales afectadas. La proteína ataxina-3 acumulada forma cúmulos anormales conocidos como cuerpos de inclusión, que se localizan en el núcleo de la célula. Aunque los cúmulos en sí mismos pueden no ser tóxicos para las células cerebrales, reflejan un problema en el plegado de la proteína que probablemente afecta a las propiedades normales de la proteína ataxina-3.

Una característica inusual de la MJD y de muchas otras enfermedades de repetición expandida es un fenómeno llamado anticipación. La anticipación es el hecho notable de que los hijos de los padres afectados tienden a desarrollar síntomas de la enfermedad a una edad más temprana y pueden experimentar síntomas más graves. Esto se debe a la tendencia de la mutación de repetición expandida a expandirse aún más cuando se transmite a la siguiente generación, especialmente cuando se transmite del padre. Dado que las expansiones más largas tienden a causar una enfermedad más temprana y más grave, este crecimiento molecular de una generación a la siguiente también causa, por término medio, una edad de inicio más temprana en las generaciones siguientes. Aunque las repeticiones más largas tienden a causar una enfermedad de aparición más temprana, es imposible predecir con precisión el momento y el curso de la enfermedad para un individuo basándose únicamente en la longitud de la repetición.

En todo el mundo, la MJD o SCA3 parece ser la forma de ataxia hereditaria autosómica dominante más prevalente.

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¿Cómo se diagnostica la enfermedad de Machado-Joseph?

Los médicos diagnostican la MJD reconociendo los síntomas de la enfermedad y haciendo una historia familiar. Hacen preguntas detalladas sobre los miembros de la familia que muestran (o mostraron) síntomas de la enfermedad, los tipos de síntomas observados en estos familiares, la edad o edades de inicio de la enfermedad y la progresión y gravedad de los síntomas. El diagnóstico definitivo de la MJD sólo puede hacerse con una prueba genética. La prueba genética de la ECM (SCA3) es muy precisa. Las personas que corren el riesgo de padecer MJD (es decir, que tienen un progenitor afectado) pero que no presentan síntomas pueden someterse a pruebas presintomáticas para determinar si son portadores del alelo de la enfermedad (y, por lo tanto, desarrollarán la enfermedad más adelante). La realización de las pruebas presintomáticas es una decisión muy personal que los individuos en riesgo deben tomar sólo después de considerar plenamente los posibles pros y contras. Muchas personas en riesgo deciden no someterse a esta prueba por temor a la discriminación laboral y por la dificultad para obtener o mantener un seguro, entre otras razones. Para obtener más información sobre las pruebas y el asesoramiento genéticos, consulte las organizaciones enumeradas en la sección titulada «¿Dónde puedo obtener más información?»

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¿Cómo se trata la enfermedad de Machado-Joseph?

La enfermedad de Machado-Joseph es incurable, pero algunos síntomas de la enfermedad pueden tratarse. La terapia con levodopa (utilizada en el tratamiento de personas con la enfermedad de Parkinson) puede aliviar los rasgos parkinsonianos (rigidez y lentitud de movimientos, a menudo acompañados de un temblor) durante muchos años. Los fármacos antiespasmódicos, como el baclofeno, pueden ayudar a reducir la espasticidad. La toxina botulínica puede tratar la espasticidad grave y algunos síntomas de distonía, pero debe utilizarse como último recurso debido a los posibles efectos secundarios, como problemas de deglución (disfagia). Los problemas del habla (disartria) y la disfagia pueden tratarse con medicación y logopedia. El uso de gafas con prisma puede reducir la visión borrosa o doble, pero la cirugía ocular sólo tiene beneficios a corto plazo debido a la degeneración progresiva de los músculos oculares. La fisioterapia puede ayudar a las personas a hacer frente a la discapacidad asociada a los problemas de la marcha, y las ayudas físicas, como andadores y sillas de ruedas, pueden ayudar a las personas en las actividades cotidianas. La somnolencia diurna, una queja común en la MJD (al igual que los trastornos del sueño en general), puede tratarse con modafanil y debería motivar una evaluación formal del sueño. Otros problemas, como los calambres y la disfunción urinaria, pueden tratarse con medicamentos y atención médica.

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¿Qué investigación se está llevando a cabo?

El Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) apoya la investigación sobre la DMJ y otras enfermedades neurodegenerativas relacionadas en un esfuerzo por aprender a tratar, prevenir e incluso curar mejor estas enfermedades. La investigación en curso incluye esfuerzos para comprender mejor los mecanismos genéticos, moleculares y celulares que subyacen a las enfermedades de expansión repetida relacionadas con la MJD.

Las investigaciones indican ahora que pueden estar implicados mecanismos superpuestos en los trastornos por repetición de tripletes como la MJD, independientemente de que la repetición esté o no en una región productora de proteínas o codificante del gen. Las modificaciones de la proteína mutante pueden repercutir en la toxicidad, lo que podría explicar por qué algunas enfermedades de tripletes repetidos se manifiestan más tarde en la vida.

Otras áreas de investigación incluyen el desarrollo de nuevas terapias para tratar los síntomas de la MJD, los esfuerzos por identificar marcadores de diagnóstico y mejorar los procedimientos actuales de diagnóstico de la enfermedad, y los estudios de población para identificar a las familias afectadas.

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¿Dónde puedo obtener más información?

Para obtener más información sobre los trastornos neurológicos o los programas de investigación financiados por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (National Institute of Neurological Disorders and Stroke), póngase en contacto con la Red de Información y Recursos Cerebrales (BRAIN) del Instituto en:

BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
800-352-9424

También puede obtener información de las siguientes organizaciones:

National Ataxia Foundation (NAF)
2600 Fernbrook Lane North
Suite 119
Minneapolis, MN 55447-4752
[email protected]
Tel: 763-553-0020
Fax: 763-553-0167

National Organization for Rare Disorders (NORD)
55 Kenosia Avenue
Danbury, CT 06810
[email protected]
Tel: 203-744-0100; Voice Mail: 800-999-NORD (6673)
Fax: 203-798-2291

Fundación de investigación médica sobre la distonía
1 East Wacker Drive
Suite 2810
Chicago, IL 60601-1905
[email protected]
Tel: 312-755-0198
Fax: 312-803-0138

Asociación Nacional de Afasia
P.O. Box 87 Box 87
Scarsdale, NY 10583
[email protected]
Tel: 212-267-2814; 800-922-4NAA (4622)
Fax: 212-267-2812

American Speech-Language-Hearing Association (ASHA)
2200 Research Boulevard
Rockville, MD 20850
[email protected]
Tel: 800-638-8255
Fax: 301-571-0457

Genetic Alliance
4301 Connecticut Avenue, N.W.
Suite 404
Washington, DC 20008-2369
[email protected]
Tel: 202-966-5557; 800-336-GENE (4363)
Fax: 202-966-8553

«Hoja informativa sobre la enfermedad de Machado-Joseph», NINDS, fecha de publicación febrero de 2010.

Publicación del NIH nº. 10-2716

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Enfermedad de Machado-Joseph

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Oficina de Comunicaciones y Enlace Público
Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares
Institutos Nacionales de la Salud
Bethesda, MD 20892

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