8 Farmacología
El gatifloxacino entró en el mercado farmacéutico de Estados Unidos en el año 2000 y se utiliza para tratar una amplia gama de infecciones bacterianas Gram-positivas y Gram-negativas. El mecanismo de acción de la gatifloxacina implica la inhibición de la ADN girasa bacteriana, que es esencial para la replicación del ADN, y se ha propuesto que los complejos metálicos intermedios están implicados en este proceso. La ADN girasa es una enzima bacteriana esencial que cataliza el superenrollamiento negativo dependiente del ATP del ADN de doble cadena de circuito cerrado. La girasa pertenece a una clase de enzimas conocidas como topoisomerasas que participan en el control de las transiciones topológicas del ADN. El mecanismo por el que la girasa es capaz de influir en el estado topológico de las moléculas de ADN tiene un interés inherente desde el punto de vista enzimológico. Además, se ha prestado mucha atención a la ADN girasa como diana intracelular de una serie de agentes antibacterianos como paradigma de otras topoisomerasas del ADN . Se cree que el grupo metoxi media en la unión del complejo ADN-girasa al complejo ADN-topoisomerasa y disminuye potencialmente la probabilidad de una resistencia de alto nivel . La gatifloxacina es una fluoroquinolona antimicrobiana sintética de amplio espectro, activa contra organismos tanto Gram-negativos como Gram-positivos y se utiliza en el tratamiento de una amplia gama de infecciones.
Naber et al. compararon las CMI de gatifloxacino con las de gemifloxacino, moxifloxacino, trovafloxacino, ciprofloxacino y ofloxacino utilizando un método de dilución en agar para 400 uropatógenos cultivados a partir de la orina de pacientes urológicos con infecciones del tracto urinario complicadas y/o adquiridas en el hospital. La colección de cepas estaba formada por Enterobacteriaceae (34,5%), enterococos (31,5%), estafilococos (21,2%) y bacterias no fermentadoras (12,8%). La actividad antibacteriana de las tres nuevas fluoroquinolonas (gatifloxacino, gemifloxacino y moxifloxacino) fue similar, pero mostró algunas diferencias específicas del fármaco. La gemifloxacina fue más activa contra E. coli pero menos contra P. mirabilis. En esta serie, todos los aislados de E. coli fueron inhibidos a una CMI de 0,25 mg/L de gatifloxacino y moxifloxacino y por 0,125 mg/L de gemifloxacino. La distribución de la CIM de todas las fluoroquinolonas mostró una distribución bimodal para estafilococos, enterococos y P. aeruginosa. Los dos modos para P. aeruginosa fueron 1 y 64 mg/L para gemifloxacina y moxifloxacina, y 0,5 y 64 mg/L para gatifloxacina. Para los estafilococos, las dos modalidades fueron de 0,125 y 2 mg/L para la gatifloxacina, de 0,03 y 4 mg/L para la gemifloxacina, y de 0,03 y 2 mg/L para la moxifloxacina. Además, las dos modalidades para los enterococos fueron 0,25 y 16 mg/L para la gatifloxacina, 0,06 y 2 mg/L para la gemifloxacina, y 0,25 y 8 mg/L para la moxifloxacina. En comparación con la trovafloxacina, los valores de CMI fueron similares, pero las nuevas fluoroquinolonas fueron más activas que la ciprofloxacina y la ofloxacina contra las bacterias Gram positivas. De las fluoroquinolonas más nuevas, la gatifloxacina tuvo la mayor tasa de excreción renal y podría considerarse un prometedor agente fluoroquinolónico alternativo para el tratamiento de las infecciones del tracto urinario.
Yamada et al. aprendieron que la gatifloxacina puede causar tanto hipoglucemia como hiperglucemia en pacientes diabéticos y no diabéticos. Recientemente se ha informado de que la gatifloxacina estimula la secreción de insulina mediante la inhibición de los canales de K + (KATP) sensibles al ATP en las células β pancreáticas. La hipoglucemia inducida por la gatifloxacina se asocia al uso concomitante de sulfonilureas y suele producirse inmediatamente después de la administración del fármaco. Se ha descubierto que la gatifloxacina estimula de forma aguda la secreción de insulina de los islotes pancreáticos de ratón, y que la glibenclamida tiene efectos aditivos sobre la secreción de insulina inducida por la gatifloxacina. Sin embargo, la hiperglucemia inducida por la gatifloxacina suele tardar varios días en desarrollarse. También se ha demostrado que el tratamiento crónico con gatifloxacina disminuye el contenido de insulina en los islotes al inhibir la biosíntesis de insulina y puede estar asociado a la hiperglucemia inducida por gatifloxacina. Además, la interrupción de la gatifloxacina da lugar a una mejora de la respuesta secretora de insulina. Estos datos aclaran los distintos mecanismos de la hiperglucemia y la hipoglucemia inducidas por la gatifloxacina y sugieren que los niveles de glucosa en sangre deben controlarse cuidadosamente durante la administración de gatifloxacina, especialmente en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal, diabetes no reconocida u otros trastornos metabólicos. Dado que el riesgo de disglicemia potencialmente mortal aumenta durante el tratamiento con gatifloxacino, estos resultados tienen importantes implicaciones para la práctica clínica.
Ge et al. demostraron que, dado que el gatifloxacino modula la transcripción y reduce la expresión y la función del gen GLUT1 en las células HepG2, el gatifloxacino puede inducir una disglicemia potencialmente mortal. La proteína transportadora de glucosa facilitada tipo 1 (GLUT1) se expresa de forma ubicua en muchos tejidos. La alteración de la función de la proteína GLUT1 debilita el control glucémico sistémico y puede causar disglucemia. En este estudio, se descubrió que el tratamiento con gatifloxacina en concentraciones de 3,4 μg/mL (8,4 μM) y 17 μg/mL (42 μM), la actividad del promotor de GLUT1 se estimuló en 2,8 y 3,8 veces, respectivamente. La expresión del ARNm de GLUT1 se redujo en un 41% y un 31%, y la captación de glucosa disminuyó en un 41% y un 52%, respectivamente. Estos resultados implican que la alteración de la expresión del gen GLUT1 y de la función de la proteína puede subyacer al efecto disglicémico de la gatifloxacina.
Drozak et al. describieron la acción de la gatifloxacina en hepatocitos aislados de conejo y en túbulos de la corteza renal midiendo la actividad de la gluconeogénesis, un proceso que mantiene la homeostasis de la glucosa en todo el cuerpo. Los datos mostraron que, en los túbulos de la corteza renal, la aplicación de gatifloxacino hasta 100 μM fue seguida de una marcada acumulación del fármaco en el medio intracelular y una disminución de la tasa de formación de glucosa a partir del piruvato en un 20-50%. La gatifloxacina no afectó a la tasa de gluconeogénesis a partir de alanina + glicerol + octanoato, o de aspartato + glicerol + octanoato. A concentraciones entre 25 y 200 μM, el fármaco disminuyó el consumo de oxígeno mitocondrial en un 20-45% con piruvato + malato y ADP. Como en el caso del α-ciano-4-hidroxicinamato (un inhibidor bien establecido del transportador mitocondrial de piruvato), la gatifloxacina disminuyó la captación de piruvato por parte de las mitocondrias renales y hepáticas. La acción inhibidora de la gatifloxacina fue menos pronunciada en los hepatocitos, mientras que la reducción de la formación de glucosa dependiente del piruvato y de la respiración mitocondrial no superó el 25%. El antibiótico no influyó en el consumo mitocondrial de oxígeno con glutamato + malato ni en las mitocondrias de la corteza renal ni en las del hígado. Una dependencia diferencial del sustrato de la acción de la gatifloxacina sobre la gluconeogénesis y la respiración mitocondrial, combinada con una disminución de la captación de piruvato por las mitocondrias, sugiere que la acción inhibidora de este fármaco sobre la gluconeogénesis podría ser el resultado de su deterioro del transporte de piruvato a las mitocondrias .
Bharal et al. evaluaron los efectos neurológicos y neuroconductuales de la gatifloxacina tras su administración oral en dos dosis (25 y 50 mg/kg durante 7 y 14 días) en ratones. Los parámetros neuroconductuales utilizados en el estudio a corto plazo de 7 días fueron la convulsión inducida por el pentilentetrazol, la prueba de natación forzada, el laberinto elevado, la conducta de alternancia espontánea y las pruebas de rotarod. Sin embargo, en el estudio a largo plazo de 14 días sólo se realizaron las pruebas de convulsiones inducidas por el pentilentetrazol y el rotarod. Los resultados mostraron un efecto proconvulsivo de la gatifloxacina (50 mg/kg) en la prueba de convulsiones inducidas por pentilentetrazol tras los estudios de administración a corto y largo plazo, y en ambas dosis mostró un efecto ansiógeno. Sin embargo, en ambas dosis, la gatifloxacina no mostró ningún efecto sobre la memoria y el estado de ánimo, y el fármaco no mostró ningún efecto en las pruebas de comportamiento de alternancia y natación forzada. En el estudio a largo plazo, la gatifloxacina en 50 mg/kg, p.o. produjo un efecto de deterioro de la capacidad de agarre sólo después de 14 días de administración. Estos resultados revelan que la gatifloxacina posee efectos proconvulsivos y ansiógenos, pero no tiene efectos sobre el estado de ánimo y la memoria. La administración a largo plazo de gatifloxacino durante 14 días redujo la fuerza de agarre y el deterioro del movimiento en ratones.
Riahi et al. intentaron comprender mejor la interacción fisicoquímica entre un nuevo fármaco anticanceroso, el gatifloxacino, y el ADN. Teniendo en cuenta las propiedades fisicoquímicas del fármaco, así como el mecanismo por el que interactúa con el ADN, se podría llegar a realizar un diseño racional de nuevos fármacos anticancerígenos o antivirales. El modelado molecular del complejo formado entre la gatifloxacina y el ADN presentó toda la capacidad del fármaco para participar en la formación de un sitio de intercalación estable. Las geometrías moleculares de la gatifloxacina y las bases del ADN (adenina, guanina, citosina y timina) se optimizaron con la ayuda del método B3LYP/6-31G. Las propiedades del sitio intercalador aislado y sus interacciones de apilamiento con los pares de bases adenina/timina (AT) y guanina/citosina (GC) se estudiaron mediante el método DFTB (una versión aproximada del método DFT que se amplió para cubrir la energía de dispersión de London). Las energías de estabilización B3LYP/6-31G resultaron ser de – 26,99 kcal/mol para el intercalador AT-gatifloxacina y de – 37,62 kcal/mol para el intercalador GC-gatifloxacina. Se concluyó que la energía de dispersión y la interacción electrostática contribuyeron a la estabilidad de los complejos de pares de bases intercalador/ADN.