FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
Los principios activos deExforge HCT se dirigen a 3 mecanismos distintos implicados en la regulación de la presión arterial.En concreto, el amlodipino bloquea los efectos contráctiles del calcio en las células del músculo liso cardíaco y vascular; el valsartán bloquea los efectos de vasoconstricción y retención de sodio de la angiotensina II en las células cardíacas, del músculo liso vascular, suprarrenales y renales; y la hidroclorotiazida promueve directamente la excreción de sodio y cloro en el riñón, lo que conduce a reducciones del volumen intravascular. A continuación se describe con más detalle el mecanismo de acción de cada componente individual.
Amlodipino
Elmlodipino es un bloqueador de los canales de calcio de dihidropiridina que inhibe la afluencia transmembrana de iones de calcio en el músculo liso vascular y en el músculo cardíaco. Los datos experimentales sugieren que el amlodipino se une a sitios de unión tanto dihidropiridínicos como no dihidropiridínicos. Los procesos contráctiles del músculo cardíaco y del músculo liso vascular dependen del movimiento de los iones de calcio extracelular hacia estas células a través de canales iónicos específicos. El amlodipino inhibe la entrada de iones de calcio a través de las membranas celulares de forma selectiva, con un efecto mayor en las células del músculo liso vascular que en las células del músculo cardíaco. Pueden detectarse efectos inotrópicos negativos invitro, pero tales efectos no se han observado en animales intactos a dosis terapéuticas. La concentración sérica de calcio no se ve afectada por el amlodipino. Dentro del intervalo de pH fisiológico, el amlodipino es un compuesto ionizado (pKa=8,6), y su interacción cinética con el receptor del canal de calcio se caracteriza por una velocidad de asociación y disociación gradual con el sitio de unión del receptor, lo que da lugar a un inicio gradual del efecto.
El amlodipino es un vasodilatador arterial periférico que actúa directamente sobre el músculo liso vascular para provocar una reducción de la resistencia vascular periférica y una disminución de la presión arterial.
Valsartán
La angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I en una reacción catalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ECA, quinasa II). La angiotensina II es el principal agente presor del sistema renina-angiotensina, con efectos que incluyen la vasoconstricción, la estimulación de la síntesis y la liberación de aldosterona, la estimulación cardíaca y la reabsorción renal de sodio. El valsartán bloquea los efectos vasoconstrictores y secretores de aldosterona de la angiotensina II al bloquear selectivamente la unión de la angiotensina II al receptor AT1 en muchos tejidos, como el músculo liso vascular y la glándula suprarrenal. Por lo tanto, su acción es independiente de las vías de síntesis de la angiotensina II.
También existe un receptor AT2 en muchos tejidos, pero no se sabe que el AT2 esté relacionado con la homeostasis cardiovascular. El valsartán tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20000 veces) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. El aumento de los niveles plasmáticos de angiotensina tras el bloqueo del receptor AT1 con valsartán puede estimular el receptor AT2 no bloqueado. El metabolito primario de valsartán es esencialmente inactivo, con una afinidad por el receptor AT1 de aproximadamente una-200ª parte de la del propio valsartán.
El bloqueo del sistema de la angiotensina-terenina con inhibidores de la ECA, que inhiben la biosíntesis de la angiotensina II a partir de la angiotensina I, se utiliza ampliamente en el tratamiento de la hipertensión. Los inhibidores de la ECA también inhiben la degradación de la bradiquinina, una acción también catalizada por la ECA. Dado que el valsartán no inhibe la ECA (quinasa II), no afecta a la respuesta a la bradicinina. Todavía no se sabe si esta diferencia tiene relevancia clínica. Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos que se sabe que son importantes en la regulación cardiovascular.
El bloqueo del receptor de la angiotensina II inhibe la retroalimentación reguladora negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina, pero el aumento resultante de la actividad de la renina plasmática y los niveles circulantes de angiotensina II no superan el efecto de valsartán sobre la presión arterial.
Hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. Las tiazidas afectan a los mecanismos tubulares renales de reabsorción de electrolitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloro en cantidades inapropiadamente equivalentes. Indirectamente, la acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, con el consiguiente aumento de la actividad de la plasmarenina, el aumento de la secreción de aldosterona, el aumento de la pérdida de potasio en la orina y la disminución del potasio sérico. El vínculo renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II, por lo que la coadministración de un antagonista de los receptores de la angiotensina II tiende a invertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos.
Se desconoce el mecanismo del efecto antihipertensivo de las tiazidas.
Farmacodinámica
Exforge HCT ha demostrado ser eficaz en la disminución de la presión arterial. Los tres componentes de Exforge HCT (amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida) reducen la presión arterial mediante mecanismos complementarios, cada uno de los cuales actúa en un lugar distinto y bloquea diferentes vías efectoras. La farmacodinámica de cada componente individual se describe a continuación.
Exforge HCT no se ha estudiado en indicaciones distintas de la hipertensión.
Amlodipino
Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, el amlodipino produce una vasodilatación que da lugar a una reducción de la presión arterial en posición supina y de pie. Aunque la administración intravenosa aguda de amlodipino disminuye la presión arterial y aumenta la frecuencia cardíaca en estudios hemodinámicos de pacientes con angina crónica estable, la administración oral crónica de amlodipino en ensayos clínicos no produjo cambios clínicamente significativos en la frecuencia cardíaca o en las presiones sanguíneas en pacientes normotensos con angina.
Con la administración crónica, una vez al día, la eficacia antihipertensiva se mantiene durante al menos 24 horas. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto en pacientes jóvenes y ancianos. La magnitud de la reducción de la presión arterial con amlodipino también está relacionada con la altura de la elevación previa al tratamiento; así, los individuos con hipertensión moderada (presión diastólica de 105-114 mmHg) tuvieron una respuesta aproximadamente un 50% mayor que los pacientes con hipertensión leve (presión diastólica de 90-104 mmHg).Los sujetos normotensos no experimentaron ningún cambio clínicamente significativo en la presión arterial (+1/-2 mmHg).
En pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino produjeron una disminución de la resistencia vascular renal y un aumento de la tasa de filtración glomerular y del flujo plasmático renal efectivo, sin cambios en la fracción de filtración ni en la proteinuria.
Al igual que con otros bloqueantes de los canales del calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardíaca en reposo y durante el ejercicio (o la estimulación) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino han demostrado, en general, un pequeño aumento del índice cardíaco sin influencia significativa en la dP/dt o en la presión diastólica final o el volumen del ventrículo izquierdo. En los estudios hemodinámicos, el amlodipino no se ha asociado a un efecto inotrópico negativo cuando se administra en la dosis terapéutica a animales intactos y al hombre, incluso cuando se coadministra con betabloqueantes. Sin embargo, se han observado resultados similares en pacientes normales o bien compensados con insuficiencia cardíaca con agentes que poseen efectos inotrópicos significativamente negativos.
El amlodipino no modifica la función del nódulo auricular ni la conducción auriculoventricular en animales intactos o en el hombre. En pacientes con angina crónica estable, la administración intravenosa de 10 mg no alteró significativamente la conducción A-H y HV ni el tiempo de recuperación del nódulo sinusal tras la estimulación. Se obtuvieron resultados similares en pacientes que recibían amlodipino y betabloqueantes concomitantes. En estudios clínicos en los que se administró amlodipino en combinación con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos en los parámetros electrocardiográficos (ECG). En los ensayos clínicos con pacientes con angina solos, el tratamiento con amlodipino no alteró los intervalos del ECG ni produjo mayores grados de bloqueo AV.
El amlodipino tiene indicaciones distintas de la hipertensión que se describen en su información de prescripción completa.
Valsartán
Valsartán inhibe el efecto de presión de las infusiones de angiotensina II. Una dosis oral de 80 mg inhibe el efecto de la presión en un 80% en su punto máximo, con una inhibición de aproximadamente el 30% que persiste durante 24 horas. No se dispone de información sobre el efecto de dosis mayores.
La eliminación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II provoca un aumento de 2 a 3 veces de la renina plasmática y el consiguiente aumento de la concentración plasmática de angiotensina II en pacientes hipertensos. Se observaron disminuciones mínimas de la aldosterona plasmática tras la administración de valsartán; se observó un efecto muy pequeño sobre el potasio sérico.
La administración de valsartán a pacientes con hipertensión esencial da lugar a una reducción significativa de la presión arterial sistólica en posición sentada, supina y de pie, por lo general con poco o ningún cambio ortostático.
Valsartán tiene indicaciones distintas de la hipertensión que se describen en su información de prescripción completa.
Hidroclorotiazida
Después de la administración oral de hidroclorotiazida, la diuresis comienza en 2 horas, alcanza su punto máximo en unas 4 horas y dura entre 6 y 12 horas.
Farmacocinética
Exforge HCT
Después de la administración oral de Exforge HCT en adultos sanos normales, las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino, valsartán y HCTZ se alcanzan en unas 6 horas, 3 horas y 2 horas, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción de amlodipino, valsartán y HCTZ a partir de Exforge HCT son los mismos que cuando se administra como formas farmacéuticas individuales.
La biodisponibilidad de amlodipino, valsartán y HCTZ no se vio alterada cuando Exforge HCT se administró con alimentos. Exforge HCT puede administrarse con o sin alimentos.
Amlodipino
Las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino se alcanzan entre 6 y 12 horas después de la administración de amlodipino solo.La biodisponibilidad absoluta se ha estimado entre el 64% y el 90%. El volumen aparente de distribución de amlodipino es de 21 L/kg. Aproximadamente el 93% del amlodipino circulante se une a las proteínas plasmáticas en los pacientes hipertensos.
El amlodipino se convierte en gran medida (alrededor del 90%) en metabolitos inactivos a través del metabolismo hepático, con un 10% del compuesto original y un 60% de los metabolitos excretados en la orina.
La eliminación del amlodipino del plasma es bifásica, con una semivida de eliminación terminal de unas 30 a 50 horas. Los niveles plasmáticos estables de amlodipino se alcanzan después de 7 a 8 días de dosis diarias consecutivas.
Valsartán
Después de la administración oral de valsartán solo, las concentraciones plasmáticas máximas de valsartán se alcanzan en 2 a 4 horas. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 25% (rango del 10% al 35%).
El volumen de distribución en estado estacionario de valsartán tras la administración intravenosa es de 17 L, lo que indica que valsartán no se distribuye ampliamente en los tejidos. El valsartán está muy unido a las proteínas séricas (95%), principalmente a la albúmina sérica.
El valsartán muestra una cinética de desintegración biexponencial tras la administración intravenosa, con una vida media de eliminación de unas 6 horas. La recuperación se produce principalmente como fármaco inalterado, y sólo un 20% de la dosis se recupera como metabolitos. El principal metabolito, que representa alrededor del 9% de la dosis, es el valeril 4-hidroxi valsartán. Los estudios de metabolismo in vitro con enzimas CYP450 recombinantes indicaron que la isoenzima CYP2C9 es responsable de la formación de valeril-4-hidroxi valsartán.Valsartán no inhibe las isozimas CYP450 a concentraciones clínicamente relevantes. La interacción farmacológica mediada por el CYP450 entre el valsartán y los fármacos administrados es improbable debido al bajo grado de metabolismo.
El valsartán, cuando se administra como solución oral, se recupera principalmente en las heces (alrededor del 83% de la dosis) y en la orina (alrededor del 13% de la dosis). Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de valsartán es de aproximadamente 2 L/h y su aclaramiento renal es de 0,62 L/h (aproximadamente el 30% del aclaramiento total).
Hidroclorotiazida
La biodisponibilidad absoluta estimada de hidroclorotiazida tras la administración oral es de aproximadamente el 70%.Las concentraciones plasmáticas máximas de hidroclorotiazida (Cmáx) se alcanzan entre 2 y 5 horas después de la administración oral. No existe un efecto clínicamente significativo de la alimentación sobre la biodisponibilidad de la hidroclorotiazida.
La hidroclorotiazida se une a la albúmina (40% a 70%) y se distribuye en los eritrocitos. Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida disminuyen de forma exponencial, con una semivida de distribución media de unas 2 horas y una semivida de eliminación de unas 10 horas.
Alrededor del 70% de una dosis de hidroclorotiazida administrada por vía oral se elimina en la orina como fármaco inalterado.
Poblaciones especiales
Geriátricos: Los pacientes de edad avanzada tienen un aclaramiento reducido de amlodipino con el consiguiente aumento de los niveles plasmáticos máximos, la semivida de eliminación y el AUC. La exposición (medida por el AUC) a valsartán es mayor en un 70% y la semivida es más larga en un 35% en los ancianos que en los jóvenes. Una cantidad limitada de datos sugiere que el aclaramiento sistémico de la hidroclorotiazida se reduce tanto en los sujetos ancianos sanos como en los hipertensos en comparación con los voluntarios jóvenes sanos.
Género: La farmacocinética devalsartán no difiere significativamente entre hombres y mujeres.
Raza: No se han estudiado las diferencias farmacocinéticas debidas a la raza.
Insuficiencia renal: La farmacocinética deamlodipino no está significativamente influenciada por la insuficiencia renal. No existe una correlación aparente entre la función renal (medida por el aclaramiento de creatinina) y la exposición (medida por el AUC) a valsartán en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal. Valsartán no se ha estudiado en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 10 mL/min). Valsartán no se elimina del plasma mediante hemodiálisis.
En un estudio realizado en individuos con deterioro de la función renal, la semivida de eliminación media de hidroclorotiazida se duplicó en individuos con deterioro renal leve/moderado (30 < CrCl < 90 mL/min) y se triplicó en el deterioro renal grave (CrCl ≤ 30 mL/min), en comparación con individuos con función renal normal (CrCl > 90 mL/min).
Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática presentan una disminución del aclaramiento de amlodipino con el consiguiente aumento delAUC de aproximadamente el 40% al 60%. Por término medio, los pacientes con enfermedad hepática crónica de leve a moderada tienen el doble de exposición (medida por los valores AUC) a valsartán que los voluntarios sanos (emparejados por edad, sexo y peso).
Interacciones medicamentosas
Amlodipino
Los datos in vitro en plasma humano indican que amlodipino no tiene efecto sobre la unión a proteínas de digoxina, fenitoína, warfarina e indometacina.
Cimetidina: La coadministración de amlodipino con cimetidina no alteró la farmacocinética de amlodipino.
Zumo de pomelo: La coadministración de 240mL de zumo de pomelo con una dosis oral única de amlodipino de 10 mg en 20 voluntarios sanos no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética deamlodipino.
Maalox® (antiácido): La coadministración del antiácido Maalox con una dosis única de amlodipino no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipino.
Sildenafilo: Una dosis única de 100 mg de sildenafilo en sujetos con hipertensión esencial no tuvo ningún efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de amlodipino. Cuando se combinaron amlodipino y sildenafilo, cada agente ejerció de forma independiente su propio efecto reductor de la presión arterial.
Atorvastatina: La coadministración de múltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mg de atorvastatina no produjo cambios significativos en los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario deatorvastatina.
Digoxina: La coadministración de amlodipino con digoxina no modificó los niveles séricos de digoxina ni el aclaramiento renal de digoxina en voluntarios normales.
Etanol (alcohol): Las dosis únicas y múltiples de 10 mg de amlodipino no tuvieron un efecto significativo sobre la farmacocinética del etanol.
Warfarina: La coadministración de amlodipino con warfarina no cambió el tiempo de respuesta de la protrombina de warfarina.
Simvastatina: La coadministración de múltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina dio lugar a un aumento del 77% en la exposición a la simvastatina en comparación con la simvastatina sola. Limitar la dosis de simvastatina en pacientes con amlodipino a 20 mg diarios.
Inhibidores deCYP3A4: La coadministración de una dosis diaria de 180 mg de diltiazem con 5 mg de amlodipino en pacientes hipertensos de edad avanzada dio lugar a un aumento del 60% en la exposición sistémica de amlodipino. La coadministración de eritromicina en voluntarios sanos no cambió significativamente la exposición sistémica de amlodipino. Sin embargo, los inhibidores fuertes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de amlodipino en mayor medida.
Hidroclorotiazida
Fármacos que alteran la motilidad gastrointestinal: La biodisponibilidad de los diuréticos de tipo tiazídico puede verse aumentada por agentes anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno), aparentemente debido a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado del estómago.A la inversa, los fármacos procinéticos pueden disminuir la biodisponibilidad de los tiazídicos.
Colestiramina: En un estudio dedicado a las interacciones farmacológicas, la administración de colestiramina 2 horas antes de la hidroclorotiazida dio lugar a una reducción del 70% de la exposición a la hidroclorotiazida. Además, la administración de hidroclorotiazida 2 horas antes de la colestiramina dio lugar a una reducción del 35% de la exposición a la hidroclorotiazida.
Agentes antineoplásicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato): El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede reducir la excreción renal de agentes citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.
Alcohol, barbitúricos o narcóticos: Puede producirse una potenciación de la hipotensión ortostática.
Relajantes musculares esqueléticos: Posible aumento de la respuesta a relajantes musculares como los derivados del curare.
Glucósidos digitálicos: La hipopotasemia o hipomagnesemia inducida por tiazidas puede predisponer al paciente a la toxicidad de la digoxina.
Estudios clínicos
Exforge HCT se estudió en un estudio controlado activo a doble ciego en pacientes hipertensos. Un total de 2271 pacientes con hipertensión de moderada a grave (la media de la presión arterial sistólica/diastólica basal era de 170/107 mmHg) recibieron tratamientos de amlodipino/valsartán/HCTZ 10/320/25 mg, valsartán/HCTZ 320/25 mg, amlodipino/valsartán 10/320 mg, o HCTZ/amlodipino 25/10 mg. Al inicio del estudio, los pacientes asignados a los brazos de 2 componentes recibieron dosis más bajas de su combinación de tratamiento, mientras que los pacientes asignados al brazo de Exforge HCT recibieron 160/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida. Al cabo de una semana, los pacientes del grupo Exforge HCT pasaron a recibir 5/160/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida, mientras que todos los demás pacientes siguieron recibiendo sus dosis iniciales. Al cabo de 2 semanas, todos los pacientes fueron titulados a su dosis completa de tratamiento. El 55% de los pacientes eran varones, el 14% tenían 65 años o más, el 72% eran caucásicos y el 17% eran de raza negra.
En la semana 8, el tratamiento de combinación triple produjo mayores reducciones de la presión arterial que cada uno de los 3 tratamientos de combinación dual (p < 0,0001 para las reducciones de la presión arterial diastólica y sistólica). Las reducciones de la presión arterial sistólica/diastólica con Exforge HCT fueron 7,6/5,0 mmHg mayores que con valsartán/HCTZ, 6,2/3,3 mmHg mayores que con amlodipino/valsartán, y 8,2/5,3 mmHg mayores que con amlodipino/HCTZ (véase la figura 1). El efecto completo de reducción de la presión arterial se alcanzó 2 semanas después de haber recibido la dosis máxima de ExforgeHCT (véanse la figura 2 y la figura 3). Dado que el estudio pivotal fue un ensayo controlado de forma activa, los efectos del tratamiento mostrados en las figuras 1, 2 y 3incluyen un efecto placebo de tamaño desconocido.
Figura 1: Reducción de la presión arterial media en el punto final
Figura 2: Presión arterial diastólica media en posición sentada por tratamiento y semana
Figura 3: Presión arterial sistólica media en posición sentada por tratamiento y semana
Se estudió un subgrupo de 283 pacientes con monitorización ambulatoria de la presión arterial. El efecto de disminución de la presión arterial en el grupo de terapia triple se mantuvo durante todo el período de 24 horas (véase la figura 4 y la figura 5).
Figura 4: Presión arterial diastólica media ambulatoria en el punto final por tratamiento y hora
Figura 5: Presión arterial sistólica media ambulatoria en el punto final por tratamiento y hora
No hay ensayos del comprimido combinado Exforge HCT que demuestren reducciones del riesgo cardiovascularen pacientes con hipertensión, pero tanto los componentes amlodipino e hidroclorotiazida como varios ARA, que son de la misma clase farmacológica que el componente valsartán, han demostrado tales beneficios.