Entrada OMIM – # 610883 – SÍNDROME DE POTOCKI-LUPSKI; PTLS

TEXTO

Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada porque el síndrome de Potocki-Lupski (PTLS) es un síndrome de genes contiguos causado por la duplicación del cromosoma 17p11.2.

Véase también el síndrome de Smith-Magenis (SMS; 182290), que está asociado a la deleción recíproca del cromosoma 17p112 y muestra características clínicas coincidentes.

El síndrome de Potocki-Lupski es un trastorno del desarrollo caracterizado por hipotonía, retraso en el crecimiento, retraso mental, trastornos generalizados del desarrollo y anomalías congénitas. Todos los casos notificados se han producido de forma esporádica sin sesgo en el origen parental de los reordenamientos. La mayoría de las duplicaciones tienen un tamaño de 3,7 Mb y sólo son identificables mediante análisis de hibridación genómica comparativa (CGH). Aproximadamente el 60% de los pacientes del PTLS albergan una microduplicación del cromosoma 17p11.2 recíproca a la microdeleción recurrente común de 3,7 Mb en el SMS (resumen de Shchelochkov et al., 2010).

Brown et al. (1996) describieron 2 varones no relacionados con retraso en el desarrollo y rasgos faciales dismórficos leves asociados a la duplicación de 17p11.2. La extensión de la región duplicada se determinó utilizando sondas de ADN de copia única y se confirmó mediante hibridación fluorescente in situ. Brown et al. (1996) plantearon la cuestión de si se trataba de una deleción recíproca del síndrome de Smith-Magenis.

Potocki et al. (2000) informaron de 7 pacientes no relacionados evaluados por retraso en el desarrollo que tenían duplicaciones de novo de la misma región eliminada en el SMS. Las características clínicas incluían retraso mental leve, anomalías de comportamiento como déficit de atención, hiperactividad y autismo, baja estatura y anomalías dentales como maloclusión y apiñamiento de dientes. Dos pacientes tenían facies dismórfica con facies triangular, surco nasolabial liso, paladar alto, protuberancia frontal e hipoplasia mandibular y maxilar. Un tercer paciente tenía paladar hendido submucoso y úvula bífida. En general, sin embargo, el fenotipo era menos grave que el observado en el síndrome de deleción del SMS.

Potocki et al. (2007) realizaron evaluaciones clínicas multidisciplinares sistemáticas en un subconjunto de 10 sujetos, incluyendo un sujeto que albergaba la duplicación más pequeña identificada hasta ese momento. Aparte del retraso en el desarrollo, el deterioro del lenguaje y el deterioro cognitivo, las características clínicas más frecuentes del PTLS fueron la hipotonía, la mala alimentación y el retraso en el crecimiento en la infancia, la disfagia bucofaríngea, los rasgos autistas, la apnea obstructiva y central del sueño, las anomalías cardiovasculares estructurales, las anomalías del electroencefalograma (EEG) y la hipermetropía. Los rasgos descritos en más del 50% de los pacientes con la deleción recíproca del SMS no se observaron o sólo se vieron con poca frecuencia en el síndrome de duplicación 17p11.2, incluyendo estatura baja, deficiencia auditiva, anomalías otorrinolaringológicas, anomalías oftálmicas como miopía y hamartoma del iris, anomalías genitourinarias y/o renales, escoliosis clínicamente significativa e hipercolesterolemia. Potocki et al. (2007) sugirieron que la gran mayoría de los pacientes con PTLS mostraban rasgos de trastorno del espectro autista.

Greco et al. (2008) informaron de 3 niñas con PTLS y duplicación de novo del cromosoma 17p11.2. Las características clínicas incluían hipotonía neonatal, retraso en el crecimiento y retraso severo del lenguaje. Había rasgos dismórficos variables, incluyendo cara triangular, microcefalia, trigonocefalia, hipertelorismo y filtrum plano. Los rasgos comunes incluían puente nasal ancho, pliegues epicánticos, estrabismo, boca grande, terceras falanges anchas en las manos y aumento de la separación entre el primer y el segundo dedo del pie. Las pruebas cognitivas mostraron un retraso mental grave, moderado y leve, respectivamente. En contraste con los hallazgos de Potocki et al. (2007), ninguna de las 3 niñas tenía rasgos de autismo según varias escalas de diagnóstico específicas.

Franciskovich et al. (2020) realizaron una revisión de los historiales de 37 individuos, de entre 4 y 37 años, con PTLS, para evaluar la prevalencia y la etiología de la baja estatura. Nueve de los 37 individuos tenían baja estatura, y se diagnosticó deficiencia de la hormona del crecimiento (GH; 139240) en 2 de ellos sobre la base de pruebas de laboratorio. Seis de los 8 pacientes con baja estatura a los que se les realizaron pruebas tenían un retraso en la edad ósea. Cinco de los 9 pacientes fueron tratados con terapia de GH, incluyendo los 2 que tenían deficiencia de GH, y los 5 tuvieron una mejora en el crecimiento lineal. Los pacientes que no fueron tratados con GH se mantuvieron por debajo de las 2 desviaciones estándar de altura. A uno de los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento se le realizó una resonancia magnética cerebral, que mostró una glándula pituitaria pequeña, tejido pituitario posterior ectópico y ausencia de tallo pituitario. Este paciente también tenía insuficiencia suprarrenal e hipoglucemia. Franciskovich et al. (2020) concluyeron que la deficiencia de la hormona del crecimiento es una característica clínica del SPT que puede presentarse con o sin hipoglucemia y otras anomalías hipofisarias, y recomendaron que se considerara la posibilidad de realizar una evaluación endocrinológica en los individuos con SPT que tienen una estatura baja no atribuible de otro modo a una mala alimentación, reflujo gastroesofágico o hipotonía.

Usando la electroforesis en gel de campo pulsado (PFGE), Potocki et al. (2000) identificaron un fragmento de unión único, del mismo tamaño aparente, en cada paciente con múltiples anomalías congénitas y retraso mental examinado por ellos. Otros análisis moleculares sugirieron que la duplicación de novo de 17p11.2 era preferentemente de origen paterno, surgió de un cruce desigual debido a la recombinación homóloga entre los grupos de genes repetidos que los flanquean, y probablemente representa el producto de la recombinación recíproca de la deleción del SMS.

Potocki et al. (2007) informaron de los ensayos moleculares de 35 sujetos con dup(17)(p11.2p11.2). De estos sujetos, 22 albergaban una duplicación «común» (aproximadamente 3,7 Mb), y 13 albergaban duplicaciones no recurrentes cuyo tamaño oscilaba entre 1,3 y 15,2 Mb, según lo determinado por múltiples ensayos moleculares independientes.

Zhang et al. (2010) identificaron una duplicación recurrente poco común de 5 Mb en el cromosoma 17p11.2 en 2 (2,7%) de 74 pacientes con PTLS, de los cuales 35 no habían sido caracterizados a nivel molecular. Esta duplicación era la recíproca de una deleción poco común de 5-Mb encontrada en pacientes con SMS (Shaw et al., 2004). La región duplicada abarcaba toda la duplicación común de 3,7-Mb, y los pacientes del PTLS no mostraban características clínicas adicionales. Un análisis más detallado demostró que las duplicaciones compartían el mismo punto caliente de recombinación con la deleción recíproca asociada al SMS, y se producían en las proximidades de un motivo de secuencia asociado a la recombinación homóloga alélica (AHR) recientemente delineado. Entre los restantes pacientes de PTLS no caracterizados estudiados por Zhang et al. (2010), 25 tenían la duplicación común de 3,7 Mb, y 8 tenían duplicaciones no recurrentes con una ganancia continua de número de copias que oscilaba entre 0,41 y 13,3 Mb. Cuatro (50%) de las 8 duplicaciones no recurrentes tenían reordenamientos complejos de 17p asociados a mecanismos basados en la replicación. Junto con las duplicaciones del PTLS previamente reportadas que representan un total de 74 casos, Zhang et al. (2010) concluyeron que 50 (67,6%) tienen duplicaciones recurrentes comunes, 2 (2,7%) tienen duplicaciones recurrentes no comunes y 22 (29,7%) tienen duplicaciones no recurrentes. Por lo tanto, aproximadamente el 70% de las duplicaciones del PTLS son recurrentes y se producen por el mecanismo NAHR. La región más pequeña de solapamiento se redujo a 125 kb en el cromosoma 17p11.2, que incluía el gen RAI1 (607642), lo que sugiere que este gen es el principal responsable del fenotipo.

Kaminsky et al. (2011) presentaron el mayor estudio de casos y controles de variantes del número de copias hasta ese momento, que comprendía 15.749 casos de International Standards for Cytogenomic Arrays y 10.118 controles publicados, centrándose en deleciones y duplicaciones recurrentes que implicaban 14 regiones de variantes del número de copias. En comparación con los controles, 14 deleciones y 7 duplicaciones estaban significativamente sobrerrepresentadas en los casos, proporcionando un diagnóstico clínico como patógeno. La duplicación 17p11.2 se identificó en 15 casos y en ningún control para un valor p de 0,0008 y una frecuencia de 1 en 1.050 casos.

Potocki et al. (2000) plantearon inicialmente la hipótesis de que los pacientes con la duplicación 17p11.2 no acudían a la atención médica debido a su fenotipo más leve. Sin embargo, los hallazgos de Potocki et al. (2007) revelaron que estos pacientes pueden tener una enfermedad médica importante, así como anomalías neuroconductuales que, salvo el retraso en el desarrollo, pueden pasar desapercibidas hasta la infancia o la niñez. Potocki et al. (2007) sugirieron que la mayoría de los pacientes probablemente eluden un diagnóstico etiológico debido a las limitaciones de los análisis citogenéticos convencionales.

La recombinación homóloga no paralela entre repeticiones de baja copia específicas de la región (LCR) (también conocidas como «duplicaciones segmentarias») es una de las principales causas de los reordenamientos del ADN asociados a muchos trastornos genómicos (Stankiewicz y Lupski, 2002). El brazo corto proximal del cromosoma 17 es particularmente rico en LCRs y es un locus regional para 4 trastornos genómicos: Charcot-Marie-Tooth tipo 1A (CMT1A; 118220); neuropatía hereditaria con responsabilidad a las parálisis por presión (HNPP; 162500); síndrome de Smith-Magenis (182290); y el síndrome de duplicación 17p11.2 (Potocki et al., 2007).

Shaw et al. (2002) analizaron los haplotipos de 14 familias de pacientes con SMS y 6 familias de pacientes con duplicación de la misma región utilizando marcadores de microsatélite que flanquean directamente los puntos de rotura de deleción comunes del SMS. Los datos indicaron que la deleción y su duplicación recíproca del cromosoma 17p11.2 son el resultado de cruces meióticos desiguales mediados por la recombinación homóloga no alélica (NAHR) que se produce a través de eventos de intercambio tanto intercromosómico como intracromosómico entre las repeticiones proximales y distales del SMS. No parece haber un sesgo de origen parental asociado a las deleciones comunes de SMS y a las duplicaciones recíprocas.

Bi et al. (2003) informaron de un punto caliente de recombinación asociado tanto a la deleción común del SMS como a la duplicación recíproca, dup(17)(p11.2p11.2), demostrando la reciprocidad de los eventos de cruce como se había demostrado para HNPP y CMT1A.

Liu et al. (2011) reunieron 2 cohortes de pacientes con trastornos genómicos recíprocos, el síndrome de Smith-Magenis asociado a la deleción y el síndrome de Potocki-Lupski asociado a la duplicación. Al evaluar todo el espectro de tipos de reordenamiento de las 2 cohortes, Liu et al. (2011) encontraron que los reordenamientos complejos (aquellos con más de 1 punto de ruptura) son más frecuentes en las ganancias de número de copias (17,7%) que en las pérdidas de número de copias (2,3%), una observación que apoya un papel para los mecanismos replicativos en la formación de reordenamientos complejos. Curiosamente, en el caso de los reordenamientos recurrentes mediados por la recombinación homóloga no alélica, Liu et al. (2011) mostraron que la frecuencia de cruce está positivamente asociada con la longitud de la repetición de baja copia (LCR) flanqueante e inversamente influenciada por la distancia inter-LCR. Para explicar esto, propusieron que la probabilidad de sinapsis cromosómica ectópica aumenta con el aumento de la longitud del LCR, y que la sinapsis ectópica es un precursor necesario para el cruce ectópico.

El síndrome de Potocki-Lupski fue el primer síndrome de microduplicación recíproca descrito, siendo el recíproco de recombinación homóloga de la microdeleción del(17)(p11.2p11.2) del síndrome de Smith-Magenis. Dado que la nomenclatura citogenética puede ser engorrosa cuando se utiliza para referirse a los individuos afectados, Potocki et al. (2007) propusieron que el síndrome de microduplicación 17p11.2 se denominara con el epónimo «síndrome de Potocki-Lupski» (PTLS).

Los ratones con una duplicación heterocigótica, Dp(11)17, de la región del cromosoma 11 del ratón que es sinténica al cromosoma 17 humano tienen un peso inferior al normal y muestran anomalías de comportamiento como un condicionamiento contextual del miedo deteriorado (Walz et al. (2003, 2004)). Walz et al. (2006) generaron ratones heterocigotos compuestos con un alelo Dp(11)17 y un alelo nulo de Rai1 (607642), dando así lugar a una dosis genética disómica normal de Rai1. La dosis normal de Rai1 rescató muchos de los fenotipos observados en los ratones heterocigotos Dp(11)17, incluyendo la normalización del peso corporal y la normalización parcial del comportamiento. El fenotipo se rescató a pesar de la alteración del número de copias trisómicas de los otros 18 genes de la región. Walz et al. (2006) concluyeron que la duplicación de Rai1 es responsable de la disminución del peso corporal en los ratones Dp(11)17 y que Rai1 es un gen sensible a la dosis que participa en el control del peso corporal y en las respuestas conductuales complejas.

Molina et al. (2008) descubrieron que el modelo de ratón PTLS, Dp(11)17/+, recapitulaba algunos de los fenotipos físicos y neuroconductuales presentes en los pacientes. Los ratones macho Dp(11)17/+ mostraban un comportamiento normal en la jaula, con la excepción de una menor vocalización durante la manipulación y una menor conducta de anidación en comparación con los ratones de tipo salvaje. Los ratones Dp(11)17/+ también mostraron un aumento de la ansiedad, un mayor comportamiento dominante en pruebas específicas, una sutil alteración en la preferencia por un objetivo social frente a un objetivo inanimado y una respuesta alterada a la novedad social. Se interpretó que estos comportamientos representaban rasgos autistas en humanos. Los ratones Dp(11)17/+ tenían un menor peso corporal y un menor peso cerebral a los 3 meses de edad en comparación con los de tipo salvaje, aunque el porcentaje de peso cerebral respecto al peso total era mayor en los ratones transgénicos. El análisis de matrices de expresión génica y los estudios de PCR mostraron la sobreexpresión de varios genes, incluido el Rai1, en el hipocampo de los ratones transgénicos. Los datos también mostraron que los genes candidatos que influyen en el comportamiento incluían no sólo la mayoría de los genes duplicados, sino también los genes de copia normal que flanqueaban el intervalo diseñado.