Entrada OMIM – % 235000 – HEMIHIPERPLASIA AISLADA; IH

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La hemihiperplasia aislada es una anormalidad de la proliferación celular que conduce a un sobrecrecimiento asimétrico de una o más regiones del cuerpo. El término «hemihiperplasia» ha sustituido al de «hemihipertrofia» para describir con precisión el aumento del número de células que se encuentra en estos pacientes. La incidencia de la hemihiperplasia aislada se estima en 1 de cada 86.000. La hemihipertrofia idiopática se asocia con un mayor riesgo de cánceres embrionarios en la infancia, especialmente el tumor de Wilms (194070) (Shuman et al., 2006).

Hoyme et al. (1998) proporcionaron una clasificación anatómica de la hemihiperplasia: la hemihiperplasia compleja es la afectación de la mitad del cuerpo, incluyendo al menos 1 brazo y 1 pierna; las partes afectadas pueden ser contralaterales o ipsilaterales. La hemihiperplasia simple es la afectación de una sola extremidad. Ver también hemihiperplasia facial (133900).

Aunque la hemihiperplasia aislada es una entidad clínica distinta, también puede ocurrir como una característica de los síndromes de sobrecrecimiento, incluyendo el síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS; 130650), la neurofibromatosis (NF1; 162200), el síndrome de Proteus (176920), y el síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber (149000) (Shuman et al., 2006).

Hay varios informes tempranos de hemihipertrofia familiar (Reed, 1925; Scott, 1935; Arnold, 1936; Rudolph y Norvold, 1944; Morris y MacGillivray, 1955). Sin embargo, algunos de estos pacientes tenían hallazgos adicionales, lo que sugiere que no todas las familias tenían hemihiperplasia aislada (Heilstedt y Bacino, 2004).

Fraumeni et al. (1967) describieron a un hermano y una hermana afectados y registraron que se decía que su tío materno tenía una pierna más larga que la otra desde la infancia. Revisaron otros 6 ejemplos de ocurrencia familiar con casos de generaciones sucesivas afectadas.

Meadows et al. (1974) informaron del desarrollo de un tumor de Wilms en 3 hijos de una mujer con hemihipertrofia congénita. Frota-Pessoa (1979) informó de una familia polaco-brasileña no consanguínea con posible afectación en el abuelo, la madre, y la hermana y el nieto de la madre.

Viljoen et al. (1984) informaron de 11 individuos no relacionados con hemihipertrofia idiopática congénita definida como un sobrecrecimiento unilateral del cuerpo observado al nacer. El sobrecrecimiento era del lado izquierdo en 8 y del lado derecho en 3. Todos, excepto 1 paciente, tenían una inteligencia baja o normal. Tres pacientes tenían convulsiones y 1 tenía testículos no descendidos, hernia inguinal, hidrocefalia comunicante, válvula aórtica bicúspide y síndrome de Cushing. No hubo diferencias en la edad ósea entre las partes hipertrofiadas y las normales, y las proporciones corporales relativas permanecieron iguales durante el crecimiento. En esta serie no se reconocieron factores genéticos ni otros factores etiológicos.

Stoll et al. (1993) informaron de 12 pacientes con hemihipertrofia. Un paciente tenía algunas características del síndrome de McCune-Albright (174800) y 2 tenían el síndrome de Silver-Russell (180860). Los 9 pacientes restantes tenían hemihipertrofia idiopática aislada. Hubo 1 caso familiar en una madre y una hija. La simetría corporal no se modificó durante el crecimiento, y los problemas ortopédicos, especialmente la escoliosis, complicaron algunos casos. Los lados derecho e izquierdo estaban esencialmente afectados por igual; las diferencias de longitud de las extremidades oscilaban entre 1 y 6 cm. Un paciente desarrolló un nefroblastoma.

En un estudio prospectivo multicéntrico de 168 niños con hemihiperplasia aislada, Hoyme et al. (1998) encontraron que 9 niños desarrollaron tumores, lo que supone una incidencia global del 5,9%. Los tumores eran de origen embrionario, similares a los observados en otros trastornos de sobrecrecimiento: 4 tumores de Wilms unilaterales, 2 tumores de Wilms bilaterales, 2 carcinomas de células suprarrenales, 1 hepatoblastoma y 1 leiomiosarcoma del intestino delgado.

En el curso de la revisión de su experiencia con 18 pacientes con un diagnóstico de referencia del síndrome de Proteus, Biesecker et al. (1998) encontraron que el síndrome de Proteus se confunde frecuentemente con la hemihiperplasia. Definieron un subtipo distinto de hemihiperplasia con hemihiperplasia estática o ligeramente progresiva y múltiples lipomas. Lo denominaron síndrome de hemihiperplasia-lipomatosis múltiple y sugirieron que esta designación provisional puede resultar una descripción útil para un grupo de pacientes que muestran anomalías moderadas de asimetría y sobrecrecimiento con lipomas subcutáneos. Las manifestaciones en todos estos pacientes, excepto en uno, fueron relativamente estables desde la infancia hasta la preadolescencia. Un sujeto mostró evidencia de lipomatosis progresiva grave en sus primeros 2 años de vida.

Van den Akker et al. (2002) informaron de una mujer de 19 años con hemihipertrofia congénita del lado derecho que desarrolló feocromocitomas benignos bilaterales. El primer feocromocitoma estaba en el lado derecho y se desarrolló a los 12 años; el segundo estaba en el lado izquierdo y se desarrolló a los 17 años. La corteza suprarrenal derecha mostraba una hiperplasia nodular. También tenía un fibroadenoma en la mama derecha a los 11 años. Aunque no había pruebas adicionales claras de un síndrome asociado, los autores sugirieron que los síntomas de esta paciente podrían formar parte de un espectro del síndrome de Beckwith-Wiedemann, aunque no se encontraron defectos genéticos específicos del SBW.

Slavotinek et al. (2003) describieron una familia en la que el proponente tenía un sobrecrecimiento del lado izquierdo de su pecho en comparación con el lado derecho y su madre tenía un sobrecrecimiento que afectaba a su pierna izquierda. El agrandamiento se observó en la adolescencia temprana en ambos miembros de la familia. El proponente y su madre tenían un peso elevado al nacer, pero no cumplían los criterios de diagnóstico del síndrome de Beckwith-Wiedemann ni presentaban anomalías físicas compatibles con una forma sindrómica de hiperplasia. Slavotinek et al. (2003) revisaron los casos familiares de hiperplasia no sindrómica notificados anteriormente y concluyeron que no hay características clínicas que diferencien los casos familiares de los no familiares.

Heilstedt y Bacino (2004) informaron de una familia tunecina en la que 3 primos maternos y su abuelo materno tenían hemihiperplasia aislada. El probando era un niño de 2 años que tenía hiperplasia de las extremidades superiores e inferiores derechas. La longitud y el diámetro de la pierna y la pantorrilla derecha eran 3 cm más largos y 3 cm más grandes, respectivamente, en comparación con la izquierda. No había otras anomalías, pero el niño desarrolló un tumor de Wilms a la edad de 2 años. Dos primos maternos del probando y el abuelo materno también tenían hemihiperplasia aislada. No se detectaron anomalías citogenéticas en la región 11p15 en 2 pacientes examinados. Heilstedt y Bacino (2004) sugirieron una herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta y postularon un defecto de impronta del cromosoma derivado de la madre en el abuelo.

Síndrome de hemi-3

Nudleman et al. (1984) informaron de 3 niñas no relacionadas con lo que consideraron un subtipo de hemihipertrofia, designado síndrome de hemi-3, que también mostraba hemihiperestesia, hemiareflexia y escoliosis. En la parte agrandada, los músculos estaban aumentados de tamaño y fuerza; los huesos estaban aumentados de grosor pero no de longitud. La hipertrofia afectaba a un lado o cuadrante, a la izquierda en los tres, salvando la cara. El defecto neurológico era estacionario, pero la escoliosis, convexa hacia la izquierda, era progresiva y requería tratamiento. Además, 1 paciente tenía un mielomeningocele lumbar y los 3 tenían antecedentes familiares de otros defectos del tubo neural (DTN; 182940). Los autores propusieron que el síndrome hemi-3 es una manifestación de defectos del tubo neural, que forma parte de un espectro de malformaciones del SNC relacionadas genética y embriológicamente con herencia multifactorial.

Mannens et al. (1987) estudiaron una familia de 3 generaciones con hemihipertrofia y un caso de tumor de Wilms. Utilizando 6 RFLP diferentes del cromosoma 11p, encontraron que una combinación de alelos se cosegregaba con la hemihipertrofia en esta familia.

West et al. (2003) describieron un par de gemelas monocigóticas discordantes para la hemihipertrofia aislada, y mostraron una disomía uniparental paterna en mosaico para 11p15 en la gemela afectada. Propusieron que la hemihipertrofia aislada es, de hecho, parte del espectro de fenotipos del síndrome de Beckwith-Wiedemann, que se asigna a 11p15.5. Además, propusieron que la recombinación postzigótica que da lugar a la disomía uniparental para 11p15 es un mecanismo responsable de la discordancia del fenotipo entre gemelos monocigóticos.

Martin et al. (2005) realizaron estudios de metilación de los genes LIT1 (604115) y H19 (103280) en el cromosoma 11p en 27 niños con hemihiperplasia aislada. Ocho niños (29,6%) tenían un defecto en la metilación de 1 o ambos genes, lo que apoyó la hipótesis de los autores de que estos cambios epigenéticos pueden dar lugar a un fenotipo distinto del típico SBW.

La hemihipertrofia idiopática se asocia con un mayor riesgo de cánceres embrionarios en la infancia. Niemitz et al. (2005) compararon las alteraciones epigenéticas constitucionales asociadas a la hemihipertrofia idiopática con las que habían sido bien caracterizadas en el SBW, particularmente las alteraciones en los genes impresos en 11p15. Encontraron que la frecuencia de hipermetilación de H19 en niños con hemihipertrofia idiopática y tumor de Wilms, 20% (3/15), era significativamente menor que la frecuencia en niños con SBW y tumor de Wilms, 79% (11/14; P = 0,0028). Estos resultados indicaron que los niños con IH y tumor de Wilms tienen epigenotipos constitucionales diferentes a los de los niños con SBW y tumor de Wilms.

Shuman et al. (2006) encontraron que 8 (16%) de 51 pacientes con hemihipertrofia aislada tenían disomía uniparental paterna de 11p15, 3 (6%) tenían hipometilación en KCNQ10T1 (LIT1), y ninguno tenía hipometilación en H19. Había pruebas de mosaicismo somático en los 8 casos de disomía uniparental. Cuatro (50%) de los 8 pacientes con disomía uniparental tenían tumores, mientras que sólo 6 (15%) de los 40 pacientes sin alteraciones moleculares tenían tumores. Los resultados sugieren que la disomía uniparental en 11p15 en pacientes con hemihipertrofia aislada confiere un alto riesgo tumoral. Dos de los 8 pacientes con disomía uniparental fueron concebidos mediante tecnologías de reproducción asistida; los autores postularon que estos métodos pueden afectar a la tasa de recombinación somática durante el desarrollo embrionario.