Entre 1512 y 1516, los artistas Niclaus de Haguenau (para la parte esculpida) y Grünewald (para los paneles pintados) crearon este célebre retablo para el complejo monástico de la orden antonita en Isenheim, un pueblo a unos 24 kilómetros al sur de Colmar. Este políptico, que decoró el altar mayor de la capilla del hospital del monasterio hasta la Revolución Francesa, fue encargado por Guy Guers, que fue preceptor de la institución desde 1490 hasta 1516.
El monasterio de Isenheim, fundado hacia 1300, pertenecía a la orden de San Antonio, que había sido fundada en la región francesa del Dauphiné en el siglo XI. Los monjes de la orden antonita atendían a las víctimas del fuego de San Antonio, una horrible enfermedad muy frecuente en la Edad Media. Actualmente se sabe que la causa de esta calamidad es el envenenamiento por un hongo (cornezuelo) que crece en la hierba del centeno, contaminando así la harina de centeno que se utiliza para hacer el pan. El cornezuelo contiene una sustancia química que enloquece a sus víctimas y provoca la gangrena de las manos y los pies debido a la constricción del flujo sanguíneo a las extremidades. Para atender a los enfermos, los antonitas les servían pan de buena calidad y les hacían beber un brebaje llamado saint vinage, un vino fortificado sagrado, en el que los monjes habían macerado primero una mezcla especial de hierbas y luego empapado las reliquias de San Antonio. También elaboraban un bálsamo a base de hierbas con propiedades antiinflamatorias.
Poco a poco, los monjes de Isenheim fueron adquiriendo una rica colección de obras de arte encargadas y financiadas por el monasterio, una de las cuales era este retablo. Conservado en esta institución religiosa hasta la Revolución, en 1792 fue transferido a la sucursal local de la biblioteca nacional francesa para su custodia. En 1852 se trasladó a la capilla del antiguo convento dominicano de las Unterlinden, en Colmar, convirtiéndose en el principal tesoro del museo que se creó entonces y que, desde entonces, no ha dejado de cautivar y entusiasmar a los visitantes.