«La tragedia de la ciencia es el asesinato de una bella hipótesis por medio de hechos feos»
– Thomas Huxley
Las directrices europeas de la FA de 2016 especifican que la estrategia de control del ritmo -independientemente del método- aborda exclusivamente el control de los síntomas y la mejora de la calidad de vida, la autonomía y el funcionamiento social.1 La excepción, obviamente, es la indicación vital del restablecimiento agudo del ritmo en el caso del paciente hemodinámicamente comprometido.
La declaración de las directrices puede generar reacciones desconcertantes. En primer lugar, a pesar de que las pruebas científicas no muestran ninguna diferencia en los resultados entre las estrategias de frecuencia y ritmo, muchos profesionales creen que el mantenimiento del ritmo sinusal (RS) mejora los resultados en los pacientes con FA. En segundo lugar, puede deducirse la falsa impresión de que la RS y la FA son equivalentes en términos de función cardíaca y resultados. El subanálisis del estudio Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) demostró claramente que la preservación del RS se acompaña de una mejor supervivencia (la reducción del riesgo es de aproximadamente un 46%).2 Sin embargo, los fármacos antiarrítmicos (AAD) utilizados para la preservación del RS inducen un aumento casi equivalente de la mortalidad, por lo que no es la preservación del RS lo que está en cuestión, sino las herramientas disponibles para lograr este objetivo.
El reciente estudio Catheter Ablation Versus Medical Rate Control in Atrial Fibrillation and Systolic Dysfunction (CAMERA-MRI) destacó la importancia de la RS para optimizar la FEVI en pacientes con disfunción sistólica de etiología incierta3. En este estudio, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mejoró significativamente a los 6 meses en los pacientes sometidos a ablación por catéter de la FA en comparación con los pacientes tratados con terapia de control de la frecuencia (diferencia media en la fracción de eyección del 14%; IC del 95% ). Sin embargo, este importante estudio ha demostrado que la mejoría se obtuvo principalmente en pacientes con un mínimo remodelado miocárdico fibrótico ventricular, tal y como demostró el realce tardío del gadolinio durante el examen de RM. El estudio subraya la importancia de la modificación morfológica del sustrato, de modo que el beneficio de mantener la RS debería ampliarse más allá del control de los síntomas.
Existen importantes limitaciones en relación con la restauración y el mantenimiento farmacológicos de la RS en pacientes con FA. La eficacia de los AAD para convertir la FA y mantener la RS es baja. La eficacia real de los AAD en la conversión de la FA está además sesgada por el hecho de que más de la mitad de los episodios de FA se convierten espontáneamente en 24 horas.4,5 La eficacia de los AAD en el mantenimiento de la RS es también modesta -variando entre el 19% y el 60%, dependiendo del tipo de fármaco- y el tratamiento con AAD clínicamente eficiente se refleja más en la reducción de la carga de FA (número y síntomas de los episodios de FA) que en la eliminación de la arritmia.6 Además, existen importantes problemas de seguridad con los AAD, como la elevada tasa de proarritmia y la retirada del fármaco; el sotalol es el que presenta la mayor tasa de mortalidad en comparación con la dronedarona o la flecainida.6-8
Sin embargo, hay que destacar que la interpretación de la seguridad del fármaco depende del diseño del estudio. Buenos ejemplos son A Trial With Dronedarone to Prevent Hospitalization or Death in Patients With Atrial Fibrillation (ATHENA) y Permanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy (PALLAS), ambos con dronedarona en pacientes con FA.9-11 ATHENA incluyó a pacientes de alto riesgo con FA paroxística o persistente y demostró una disminución de las hospitalizaciones cardiovasculares y de la muerte, mientras que PALLAS incluyó a pacientes enfermos con FA permanente y mostró un aumento de las tasas de insuficiencia cardíaca (IC), ictus y muerte.
Existen importantes problemas de seguridad en relación con el uso de AAD en pacientes con enfermedades estructurales concomitantes, lo que limita considerablemente las soluciones farmacológicas adecuadas disponibles, es decir, dronedarona, sotalol o amiodarona para pacientes con hipertrofia ventricular izquierda significativa y enfermedad arterial coronaria, o sólo amiodarona para pacientes con IC. Esto coincide con el escaso conocimiento de las soluciones terapéuticas farmacológicas óptimas; más de un tercio de los cardiólogos admite no tener conocimientos suficientes para valorar la indicación del control del ritmo12. Las limitaciones mencionadas se traducen en un uso práctico de los AAD que no se ajusta a las directrices, en un uso excesivo de la amiodarona a pesar de los conocidos efectos secundarios extracardíacos y en unas tasas inesperadamente altas de abandono del fármaco.13,14
A principios de la década de 1990, los investigadores del Gambito de Sicilia crearon un concepto complejo para comprender los requisitos electrofisiológicos y clínicos para un uso eficaz y seguro de los AAD. Desgraciadamente, esto se consideró «clínicamente inmanejable y… nunca se aceptó del todo».15,16 Se hizo evidente que la terapia clásica basada en los AAD está centrada en la acción empírica y electrofisiológica del fármaco, y no en la arritmia y el paciente.17 Además, los AAD clásicos combinan efectos positivos sobre la arritmia con otros negativos; por ejemplo, los AAD de clase III de Singh-Vaughan-Williams tienen propiedades antifibrilatorias al oponerse al acortamiento de la duración del potencial de acción, pero esto se ve empañado por el aumento de la posibilidad de actividad desencadenada. Ninguno de los AAD clásicos aborda específicamente el parámetro vulnerable de la FA, tal como lo definieron los investigadores del Gambito Siciliano. Sin embargo, la brecha entre los AAD disponibles y las expectativas de control farmacológico del ritmo en la FA quedó en parte eclipsada por el creciente interés en la electrofisiología intervencionista y su enorme desarrollo.
Ablación de la FA: ¿La última frontera?
Las técnicas de ablación con catéter se han diversificado y perfeccionado durante la última década. La fuente de energía de radiofrecuencia clásica y la fuente de crioablación más reciente han demostrado tasas de éxito similares.18 En general, la ablación de la FA se acompaña de una ausencia de recurrencias de la FA superior al 60% (sin AAD) en el primer año.19 Sin embargo, este beneficio se ve significativamente atenuado durante un seguimiento más prolongado, alcanzando el 40% a los 5 años.20,21
El aspecto más importante de la superioridad de la ablación de la FA en comparación con el tratamiento con AAD lo confiere el control de los síntomas y la mejora de la calidad de vida y la capacidad funcional. No hay datos convincentes sobre el impacto general de la ablación de la FA en criterios de valoración duros como la mortalidad o los efectos cardíacos adversos mayores. Los resultados y las tasas de éxito de los estudios de ablación de FA son heterogéneos porque existen diferencias importantes entre poblaciones específicas con FA. Las formas persistentes y permanentes de FA son menos susceptibles de sufrir efectos consistentes debido a su importante remodelación cardíaca. El éxito de un único procedimiento en la FA persistente es tan bajo como el 43%; sin embargo, los procedimientos repetidos y las nuevas técnicas sofisticadas -electrogramas fraccionados complejos, ablación lineal en la aurícula izquierda, mapeo y ablación del rotor o modificación del sustrato- pueden mejorar el resultado.22,23
Los problemas de seguridad están relacionados con la complejidad del procedimiento, las comorbilidades asociadas de los pacientes y la experiencia de los centros de ablación.24 Aunque hay una disminución temporal de las tasas de complicaciones, el número de acontecimientos adversos sigue siendo elevado incluso en los centros experimentados y de gran volumen, y los pacientes de edad avanzada y con IC están más expuestos.25 Una reciente investigación de metaanálisis/regresión mostró que la ablación de la FA es superior al tratamiento con DAA en cuanto a las recurrencias de la FA, pero no es superior en cuanto a los efectos adversos.26 Además, los autores observaron una regresión en la eficacia desde 2011.
La posición de las guías respecto a la ablación de la FA ha sido reconsiderada y mejorada como primera alternativa de tratamiento de control del ritmo en todas las formas de FA sintomática (grado 2a para la FA paroxística y persistente y 2b para la FA de larga duración).27 Sin embargo, el lugar de la ablación de la FA como tratamiento de primera línea frente a la terapia con AAD sigue siendo objeto de debate y el ensayo Early Treatment of Atrial fibrillation for Stroke Prevention (EAST) ofrecerá información sobre este tema.28,29
La tasa de éxito de la ablación de la FA aumenta significativamente con el uso concomitante de AAD, pero el riesgo de recurrencia residual sigue siendo alto con el tiempo.19 El tratamiento con AAD a corto plazo también se utiliza para evitar las recurrencias tempranas de la FA después de la ablación con catéter; sin embargo, el beneficio sigue siendo discutible.30-33 El uso a largo plazo del tratamiento con AAD después de la ablación sigue siendo una herramienta importante para preservar la RS en los pacientes que utilizan AAD previamente ineficaces.34 Varias razones indican que los pacientes con IC son un objetivo particular para la ablación de la FA. Más del 30% de los pacientes con IC tienen FA. El tratamiento farmacológico tradicional con betabloqueantes no se asoció a una reducción significativa de la mortalidad en pacientes con FA e IC sistólica concomitantes.35 Los datos han demostrado que la ablación de la FA redujo el riesgo de hospitalización cardíaca y de arritmia auricular recurrente en sujetos con IC y en sujetos sin IC; sin embargo, la reducción de la mortalidad por todas las causas sólo se observó en sujetos con IC.36
Dos estudios contemporáneos han suscitado entusiasmo y esperanza, pero también escepticismo. El estudio Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure (CASTLE-AF) incluyó a 394 pacientes -de 3.013 seleccionados- con IC con fracción de eyección reducida (fracción de eyección <35%) y FA sintomática paroxística o persistente.37 Los pacientes fueron aleatorizados para ablación (179 admitidos, 21 excluidos; los pacientes fueron sometidos a aislamiento de las venas pulmonares, líneas de lesión adicionales y repetición del procedimiento tras el periodo de blanqueo, todo ello permitido) o terapia convencional (184 pacientes admitidos, 13 excluidos; el 70% de ellos recibieron una estrategia de control de la frecuencia, desaconsejándose la DAA, y el 30% recibieron una estrategia de control del ritmo, basada principalmente en la amiodarona). Se registró un cruce de 26 pacientes en el grupo de ablación y 18 pacientes en el grupo de terapia convencional. El seguimiento medio fue de 37,8 meses y el criterio de valoración principal fue la mortalidad por cualquier causa y el ingreso hospitalario por empeoramiento de la IC. Los resultados mostraron una reducción importante del criterio de valoración primario compuesto (reducción del riesgo del 38%) y del criterio de valoración secundario de mortalidad por todas las causas (reducción del riesgo relativo del 47%). La carga de FA también se redujo significativamente en el grupo de ablación. El beneficio sobre la mortalidad sólo apareció al cabo de 36 meses, lo que indica que se trata de un tiempo suficientemente largo para observar el beneficio en los ensayos de ablación.
A pesar de los impresionantes resultados, las aparentes limitaciones del estudio y los comentarios invitan a la moderación a la hora de interpretar los hallazgos.38 El grupo de estudio incluía en su mayoría a pacientes jóvenes, casi exclusivamente varones, con una enfermedad menos grave (clase I y II de la New York Heart Association). Por el contrario, en el grupo de terapia convencional los pacientes tenían una tendencia a una enfermedad más grave (más diabetes, más isquémica, más toma de digoxina). Los resultados también podrían estar sesgados por el hecho de que el 13% de los pacientes del grupo de ablación se perdieron durante el seguimiento, en comparación con sólo el 5% del grupo convencional. El hecho de que el número de pacientes cribados fuera 10 veces mayor que el de pacientes incluidos, con un paciente incluido por centro y por año, también plantea una duda sobre la selección de pacientes para este estudio. Al examinar el análisis de subgrupos, el beneficio no se traduce en las mujeres, en los pacientes de edad >65 años, en los que tienen una FEVI <25% o en los que tienen taquicardia ventricular/FV previa. El número de pacientes con datos o eventos ausentes o excluidos en el grupo de ablación fue casi el doble que en el grupo convencional, lo que también influye en la interpretación de los resultados. No hay datos detallados sobre cómo se trató la IC según las directrices modernas en los dos grupos, ni sobre cómo se definió la FA sintomática para excluir los síntomas causados por la IC. Por último, el número de eventos durante el estudio fue un 32% inferior al prespecificado por el cálculo de la potencia.
El esperado estudio Catheter ABlation versus ANtiarrhythmic Drug Therapy in Atrial Fibrillation (CABANA) incluyó a 2.204 pacientes con FA de nueva aparición o no tratada y riesgo cardiovascular aumentado asignados aleatoriamente a la ablación por catéter o al tratamiento farmacológico.39 Este estudio tenía un criterio de valoración primario compuesto de mortalidad por todas las causas, accidente cerebrovascular incapacitante, hemorragia grave y parada cardiaca. Inicialmente, el criterio de valoración primario era la mortalidad por todas las causas, pero debido a que el número de eventos y la tasa de inclusión fueron menores de lo esperado, se modificó y el tamaño de la muestra se redujo a 2.200 pacientes. El diseño alternativo adoptado fue caracterizado por Milton Packer como «el aterrador poder del autoengaño».40
A pesar de este cambio, el estudio no pudo demostrar ningún beneficio en el análisis por intención de tratar del criterio de valoración primario, ni de la mortalidad por todas las causas. Hubo una reducción significativa en el criterio de valoración combinado de muerte cardiovascular y hospitalizaciones. Sin embargo, esto podría explicarse mejor por la disminución de los reingresos por FA.41 Este estudio también incluyó a pacientes relativamente jóvenes, de los cuales sólo el 25% tenía una IC diagnosticada previamente. La hemorragia contribuyó a más del 40% del criterio de valoración compuesto -probablemente en la misma medida en ambos grupos- y la mortalidad por todas las causas fue baja.42 Si se hubiera tratado de un ensayo para un nuevo fármaco, los análisis sobre el tratamiento probablemente se habrían rechazado como resultado de todas sus fuentes de sesgo.41 A pesar de las limitaciones significativas, ambos estudios son importantes para la práctica clínica; no cambian las directrices actuales, sino que las refuerzan. Confirman la seguridad y la eficacia de la ablación y justifican el uso de este procedimiento en las fases tempranas de la IC y en los pacientes en los que ha fracasado al menos un AAD.
Complejidad de la FA: los secretos del fracaso actual y el éxito futuro del control del ritmo
Las limitaciones existentes de la estrategia de control del ritmo en la FA -independientemente de la metodología- son consecuencia de la complejidad de la arritmia. La FA es un síndrome arrítmico multifactorial con un fenotipo eléctrico común. Es un marcador -un testigo de la enfermedad y/o de su gravedad- y un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) con implicaciones causales. Como tal, el control del ritmo como parte del manejo de la FA considerada como un factor de riesgo implica la prevención de la ECV o su progresión (Figura 1).43
El elemento clave para el inicio y la perpetuación de la FA está representado por el remodelado del sustrato bajo la influencia de los factores de riesgo tradicionales y bajo la influencia de la susceptibilidad genética (la hipótesis de los dos golpes).44 El proceso de remodelación implica el sustrato eléctrico (canales iónicos), el sustrato funcional, el sustrato morfológico (fibrosis) y el manejo del calcio intracelular (responsable de la actividad desencadenada y ectópica). La remodelación del sustrato y la actividad desencadenada, esenciales para el inicio y la perpetuación de la FA, son los objetivos vulnerables para el control eficaz del ritmo. La frase «la FA engendra la FA» apunta a la remodelación fibrótica inducida por la FA. Sin embargo, el proceso de remodelación es más complejo e incluye, como se ha demostrado anteriormente, la contribución de factores genéticos, la edad y las enfermedades o factores de riesgo asociados. El éxito de las estrategias destinadas a mantener la RS depende en gran medida de la intervención oportuna y del grado de modificación del sustrato (figura 2).45 El estudio Routine Versus Aggressive Upstream Rhythm Control for Prevention of Early Atrial Fibrillation in Heart Failure (RACE 3) demostró que el tratamiento específico de las enfermedades subyacentes mejora el mantenimiento de la RS en los pacientes con FA persistente.46
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El remodelado fibrótico puede tener mecanismos independientes de la FA y puede precederla47,48. El término genérico «miocardiopatía auricular» se creó para definir todo el espectro de procesos implicados en el remodelado auricular, incluyendo la disfunción eléctrica, funcional, morfológica y procoagulante a la que se asocia la FA (figura 3).49,50
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Tanto el tratamiento intervencionista como el farmacológico deben tener en cuenta los avances adquiridos en la comprensión de los mecanismos de la FA. Los nuevos objetivos de la AAD pueden estar representados por corrientes auriculares específicas, remodeladas en la FA, como la corriente de potasio ultrarrápida (IKur), la corriente de potasio dependiente de la acetilcolina (IKAch), las corrientes de potasio de la familia TASK de dos poros (IK2P) o las corrientes de potasio dependientes del calcio de pequeña conductancia (SK).17 Obviamente, dirigirse a corrientes auriculares específicas aumentará la seguridad de los AAD, disminuyendo el riesgo de proarritmia ventricular.
Otro objetivo importante para los AAD modernos está representado por los componentes del manejo alterado del calcio intracelular (receptores de rianodina Ry2, proteína quinasa dependiente de Ca2+-calmodulina o calstabin ). Otras posibles dianas -los microARN no codificantes y, de forma inesperada, los componentes de la cadena inflamatoria, como el sistema del inflamasoma NLRP3- han demostrado recientemente su contribución a la remodelación auricular. Desgraciadamente, por razones sociales y económicas, las diferencias entre lo que podemos hacer y lo que debemos hacer siguen siendo importantes, especialmente en lo que respecta a la terapia farmacológica.51 La perspectiva sobre la DAA en el futuro se resume en la Tabla 1.52
En la práctica clínica, la terapia farmacológica de la DAA y la ablación suelen considerarse de forma simplista como competidores. Sin embargo, hay que destacar que la ablación y la terapia farmacológica son herramientas complementarias -ambas están lejos de ser ideales en este momento- y deben desarrollarse en paralelo con el nuevo paradigma de la FA. Como dijo Hamlet «Hay más cosas en el cielo y en la tierra, Horacio, que las que sueña tu filosofía».53