Figura 1: La reacción de una amina primaria, una amina secundaria y una amina terciaria con ácido clorhídrico para formar una sal de amina primaria, una sal de amina secundaria y una sal de amina terciaria.
Nótese la inusual estructura de las sales de amina que se observa en la figura 1. El par de electrones solitario de la amina reacciona con el protón del ácido, formando un nuevo enlace N-H. Así, el grupo NH2 de la amina primaria se protoniza para dar una unidad NH3+, un N-H de la amina secundaria se protoniza para dar un grupo funcional NH2+, y una amina terciaria se protoniza para dar una unidad NH+. Como resultado, el grupo funcional de la sal de amina es altamente polar, con una carga positiva en el nitrógeno que se equilibra con la carga negativa del anión del ácido. En el caso del ácido clorhídrico, éste es el ion cloruro, Cl-.
Recordemos que, en una reacción ácido-base clásica, uno de los productos se llama sal (5). Por ejemplo, la reacción de HCl y NaOH da literalmente sal (NaCl) y agua. Las reacciones de la figura 1 son reacciones ácido-base, de ahí que uno de los productos se denomine sal amina. Aunque se pueden utilizar muchos ácidos fuertes para formar sales amínicas, según mis observaciones, el ácido clorhídrico es el más utilizado. En este caso, la sal de amina es una sal de clorhidrato, y el nombre de clorhidrato se añade al nombre del compuesto. Por ejemplo, la reacción de la metilamina con el ácido clorhídrico forma clorhidrato de metilamina.
Debido a que tenemos cargas positivas y negativas completas en el grupo funcional de la sal de amina, tenemos enlace iónico en lugar del enlace covalente que se encuentra en las aminas. En última instancia, tenemos dos grandes cargas separadas por una distancia, lo que significa que las sales de amina tienen grandes momentos dipolares. Recordemos que una de las cosas que determina la intensidad del pico IR es dµ/dx, el cambio en el momento dipolar con respecto a la distancia durante una vibración (6). Dado que las sales de amina tienen grandes momentos dipolares, sus vibraciones tienen grandes valores de dµ/dx, por lo que sus espectros tienen picos intensos, como veremos a continuación.
Las sales de amina son muy importantes en la química medicinal, y cualquier número de drogas legales (e ilegales) contienen el grupo funcional sal de amina. La razón de esto es la solubilidad en agua; una molécula soluble en agua es más fácilmente absorbida por el cuerpo humano, y es más biodisponible que una molécula insoluble en agua. Muchas sustancias farmacológicas son grandes moléculas orgánicas, que tienden a ser no polares e insolubles en agua. Además, muchos fármacos contienen grupos aminos. Simplemente haciendo reaccionar el grupo funcional amina de la molécula de droga con un ácido fuerte como el HCl, se forma la sal de amina, y el compuesto se vuelve soluble en agua, y por lo tanto más biodisponible.
Ser capaz de distinguir las aminas de las sales de amina tiene incluso implicaciones legales. La cocaína se encuentra en dos formas, la sal amínica de clorhidrato y la amina o «base libre» con el nombre callejero de cocaína crack (7). En Estados Unidos, la posesión de estas dos sustancias ilícitas conlleva penas diferentes, ya que la versión de crack se considera más peligrosa. Uno de los principales usos de la espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) en los laboratorios forenses es distinguir el clorhidrato de cocaína de la cocaína. Afortunadamente, esto es fácil, como puede verse en la Figura 2, que muestra una superposición de los espectros IR de la cocaína base y del HCl de cocaína.
Figura 2: Una superposición de los espectros de absorbencia infrarroja de la cocaína y del HCl de cocaína.
Los espectros IR de las sales de amina
Resumen
Además de los picos intensos, es de esperar que las sales de amina tengan también picos amplios. Recordemos que, en los espectros IR, la anchura de los picos está determinada por la fuerza del enlace intermolecular (6). Los grupos funcionales no polares, como los anillos de benceno, tienen picos estrechos, mientras que las moléculas que tienen fuertes enlaces intermoleculares, como el agua, que tiene enlaces de hidrógeno, tienen picos amplios (6). Las sales de amina son altamente polares; sus moléculas interactúan fuertemente produciendo picos muy amplios. Esto se observa en el espectro del clorhidrato de ciclohexilamina de la figura 3.
Figura 3: Espectro de absorbancia infrarroja del clorhidrato de ciclohexilamina.
La característica alta y ancha etiquetada como A centrada cerca de 3000 cm-1 (en adelante, asuma que todas las posiciones de los picos listados están en unidades de cm-1, incluso si no se indica específicamente) es una envoltura de absorbancia debida a las vibraciones de estiramiento del grupo NH3+. Todos los espectros de sales de amina presentan una envolvente amplia, como la que se ve en la figura 3, que llamaremos genéricamente «envolvente de estiramiento del NH+». Esta característica es lo suficientemente amplia, intensa y aparece en una posición lo suficientemente inusual como para que, por sí misma, pueda ser indicativa de la presencia de una sal amina en una muestra. La posición de esta envoltura varía según el tipo de sal de amina, como se explica a continuación.
El lado derecho de esta envoltura tiene superpuestos varios picos que se deben a bandas de sobretono y de combinación. Recordemos que las características de sobretono y combinación suelen ser débiles (8). Sin embargo, en el caso de las sales de amina, su alta polaridad significa que los valores dµ/dx para estas vibraciones de sobretono y combinación son lo suficientemente grandes como para que estos picos aparezcan fácilmente en los espectros de las sales de amina.
Una nota sobre los espectros de los aniones en las sales de amina: Para las sales de hidrocloruro, en las que el anión es el ion cloruro o Cl-, debido a su masa, los picos de las vibraciones que implican a este ion generalmente caen por debajo de 400, donde se cortan la mayoría de los espectros FT-IR. Sin embargo, las sales de aminas fabricadas a partir de ácidos con aniones poliatómicos, como el ácido sulfúrico, sí presentan picos de aniones en la región media del IR. Esto se ilustra con el espectro del sulfato de d-anfetamina, que se obtiene al reaccionar la anfetamina con el ácido sulfúrico, y cuyo espectro se ve en la figura 4.
Figura 4: Espectro de absorbancia infrarroja del sulfato de d-anfetamina.
La amplia envoltura centrada en 1050 se debe al estiramiento de los enlaces en la unidad SO4-2. La envolvente aún más amplia que se extiende de 3500 a 2000 es la envolvente de estiramiento del NH+.
Espectros de sales de aminas primarias
Una sal de aminas primarias presenta la unidad NH3+, con la resultante envolvente de estiramiento del NH+ intensa que se ve en la figura 3. En el caso de las sales de aminas primarias, por lo general, esta envolvente va de 3200 a 2800. Ya sabemos que los tramos C-H de los alcanos también caen en esta región (9). Como es común en la espectroscopia IR (10), si un pico amplio y un pico estrecho caen en el mismo rango de números de onda, el pico estrecho puede verse encima o como un hombro en el pico más amplio. Esta es la razón por la que los tramos CH2 del grupo ciclohexilo se sitúan encima de la envolvente de estiramiento NH+. Como ya se ha mencionado, hay una serie de bandas de sobretono y de combinación en el lado derecho de la envolvente de estiramiento del NH3+. Estas características son comunes a todos los espectros de sales de amina, y caen en el rango de 2800 a 2000. Recordemos que los ácidos carboxílicos tienen una serie similar de bandas de sobretono y combinación en esta región, también causada por la extrema polaridad de este grupo funcional (11).
La tabla I enumera las posiciones de la envolvente de estiramiento del N-H para los tres tipos diferentes de sales de amina. Obsérvese que hay cierto solapamiento, especialmente entre las aminas primarias y secundarias.
Esto significa que la posición de la envolvente de estiramiento del NH+ no siempre revelará si una sal de amina es primaria, secundaria o terciaria. Afortunadamente, al igual que muchos otros grupos funcionales, las sales de amina tienen múltiples características IR, y estas vienen al rescate aquí. Además de las vibraciones de estiramiento del NH+, las sales de amina también tienen vibraciones de flexión del NH+. La agrupación NH3+ de las sales de amina primarias presenta dos picos de las vibraciones de flexión asimétricas y simétricas, etiquetadas como B y C en la Figura 2. En general, la vibración de flexión asimétrica va de 1625 a 1560, y la simétrica de 1550 a 1500. Curiosamente, estos picos son pequeños, en claro contraste con la intensa envoltura de estiramiento del NH+. Todo ello se debe a la diferencia de dµ/dx entre las vibraciones de estiramiento y flexión del grupo funcional de la sal de amina.
Espectro de la sal de amina secundaria
Las sales de amina secundaria contienen el grupo NH2+. El espectro IR de una sal de amina secundaria, clorhidrato de disopropilamina, se ve en la figura 5.
Figura 5: El espectro de absorbancia infrarroja de una sal de amina secundaria, clorhidrato de disopropilamina.
La envolvente de estiramiento del NH+ está etiquetada como A. Obsérvese que es amplia y fuerte, como las que se ven en las figuras 3 y 4. Como en la Figura 3, los tramos de C-H aquí también caen encima de la envoltura de estiramiento de NH+. También tiene el complemento esperado de bandas de sobretono y combinación en su lado de número de onda inferior. Para las sales de aminas secundarias en general, esta envoltura se encuentra entre 3000 y 2700. Obsérvese que existe un cierto solapamiento entre las envolventes de las aminas primarias y secundarias. Sin embargo, las sales de aminas secundarias sólo tienen una banda de flexión de NH+ en comparación con las sales de aminas primarias. Esta característica cae típicamente de 1620 a 1560, y está etiquetada como B en la Figura 5. Por lo tanto, la posición y el número de bandas de flexión de NH+ es lo que determina si una muestra contiene una sal de amina primaria o secundaria.
Espectro de sales de amina terciaria
Las sales de amina terciaria contienen el grupo NH+, como se ve en la figura 1. El espectro IR de una sal de amina terciaria, clorhidrato de 2,2′,2»-tricloroetilamina, se ve en la Figura 6.
Figura 6: El espectro de absorbancia infrarroja de una sal de amina terciaria, clorhidrato de 2,2′,2»-tricloroetilamina.
La envolvente de estiramiento del NH+ está etiquetada en la Figura 6 como A. Nótese que es más baja en número de onda que para las sales de aminas primarias y secundarias, y que los estiramientos del C-H caen como hombros a la izquierda del pico de la envolvente. Dado que la envolvente de estiramiento del NH+ para las aminas terciarias cae directamente en el rango de combinación de sobretonos de 2800 a 2000, estos picos aparecen encima y como hombros a la derecha de la envolvente de estiramiento del NH+. En general, para las sales de aminas terciarias, esta envoltura cae de 2700 a 2300. El tamaño, la anchura y la posición de este pico son prácticamente únicos en la espectroscopia IR -en mis décadas de experiencia, nunca he visto un pico como éste (10). Por lo tanto, este pico por sí mismo es un fuerte indicio de que hay una sal de amina terciaria en una muestra. Las sales de aminas terciarias no tienen ningún pico de flexión de NH+, por lo que la falta de picos de 1625 a 1500 también puede utilizarse para distinguir las sales de aminas terciarias de las sales primarias y secundarias.
Ya hemos comentado que las aminas terciarias no tienen picos fuertes y únicos, por lo que son difíciles de detectar mediante espectroscopia IR (12). Esto contrasta con las sales de aminas terciarias, cuya envoltura de estiramiento de NH+ sobresale como un pulgar dolorido. Una forma de detectar una amina terciaria en una muestra es tratar 1 mL de amina terciaria líquida, o amina terciaria disuelta en un disolvente orgánico, con 1 mL de HCl 50:50 en etanol. Si hay una amina terciaria presente, la sal de amina se formará y precipitará como un sólido de la solución (12). Recoge el precipitado por filtración, sécalo y mide su espectro IR. Si ve una gran envoltura de estiramiento de NH+ como la que se ve en la Figura 6, su muestra original contenía una amina terciaria.
Los picos de números de onda de grupo para las sales de amina se enumeran en la Tabla I.
Conclusiones
Las sales de amina se hacen reaccionando aminas con ácidos fuertes. Las sales de aminas primarias contienen el grupo NH3+, las secundarias el grupo NH2+ y las terciarias el grupo NH+. Las sales de amina son importantes porque se utilizan para hacer que las sustancias farmacológicas sean solubles en agua y, por lo tanto, más biodisponibles.
Todas las sales de amina contienen una intensa y amplia envoltura de estiramiento de NH+ que es una característica infrarroja bastante única. La posición de la envoltura se solapa en las sales de amina primarias y secundarias, pero es única para las sales terciarias. Las sales de amina primarias y secundarias pueden distinguirse por el número y la posición de los picos de flexión del NH+.
(1) B.C. Smith, Spectroscopy34(7), 18-21, 44 (2019).
(2) B.C. Smith, Spectroscopy34(5), 22-26 (2019).
(3) B.C. Smith, Spectroscopy34(3), 22-25 (2019).
(4) B.C. Smith, Spectroscopy34(1), 10-15 (2019).
(5) A. Streitweiser and C. Heathcock, Introduction to Organic Chemistry (MacMillan, New York, New York, 1st ed., 1976).
(6) B.C. Smith, Spectroscopy30(1), 16-23 (2015).
(7) https://en.wikipedia.org/wiki/Cocaine
(8) B.C. Smith, Spectroscopy31(7), 30-34 (2016).
(9) B.C. Smith, Spectroscopy30(4), 18-23 (2015).
(10) B.C. Smith, Infrared Spectral Interpretation: A Systematic Approach (CRC Press, Boca Ratón, Florida, 1999).
(11) B.C. Smith, Spectroscopy33(1), 14-20 (2018).
(12) B.C. Smith, Spectroscopy33(3), 16-20 (2018).
(13) B.C. Smith, Spectroscopy31(11), 28-34 (2016).
(14) B.C. Smith, Spectroscopy31(5), 36-39 (2016).
Brian C. Smith, PhD, es fundador y director general de Big Sur Scientific, un fabricante de analizadores portátiles de cannabis en el infrarrojo medio. Tiene más de 30 años de experiencia como espectroscopista infrarrojo industrial, ha publicado numerosos artículos revisados por pares y ha escrito tres libros sobre espectroscopia. Como formador, ha ayudado a miles de personas de todo el mundo a mejorar sus análisis por infrarrojos. Además de escribir para Spectroscopy, el Dr. Smith escribe una columna periódica para su publicación hermana Cannabis Science and Technology y forma parte de su consejo editorial. Se doctoró en química física en el Dartmouth College. Se puede contactar con él en [email protected]