2.5 Ácidos Biliares y Circulación Enterohepática
La circulación Enterohepática es un mecanismo bien caracterizado para el intercambio bioquímico entre la microbiota intestinal y el huésped. Los ácidos biliares primarios ácido cólico (CA) y ácido quenodesoxicólico (CDCA) se forman en el hígado a partir del colesterol. Antes de su secreción en la bilis, estos ácidos biliares primarios se conjugan con glicina o taurina para mejorar sus propiedades detergentes. Estos ácidos biliares conjugados se almacenan en la vesícula biliar antes de ser secretados en el intestino delgado tras la ingestión de una comida. Tras su secreción, estos ácidos biliares facilitan la digestión y absorción de lípidos, nutrientes y vitaminas liposolubles. La mayoría de los ácidos biliares se absorben activamente en el íleon distal y se transportan de vuelta al hígado. Sin embargo, una cantidad pequeña pero significativa (entre el 1% y el 5%, que equivale a 200-800 mg diarios en los seres humanos) pasa al colon. Es aquí donde estos ácidos biliares se someten a una biotransformación bacteriana tanto en la cadena lateral del ácido biliar como en el núcleo del esteroide.
En primer lugar, las enzimas de la sal biliar hidrolasa (BSH) desconjugan la molécula de glicina o taurina del ácido biliar. Se han identificado genes de BSH en algunos de los principales géneros bacterianos (Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Lactobacillus, Listeria) de la microbiota incluyendo y la mayoría hidroliza tanto glicoconjugados como tauroconjugados . La taurina y la glicina escindidas pueden utilizarse como fuente de energía para las bacterias. Los ácidos biliares no conjugados pueden ser absorbidos y devueltos al hígado para su reconjugación antes de volver a entrar en la circulación enterohepática o puede producirse un nuevo procesamiento bacteriano. Las bacterias colónicas pueden realizar una serie de transformaciones metabólicas en el núcleo de los esteroides produciendo ácidos biliares secundarios. Tras la eliminación del aminoácido, el grupo hidroxilo en la posición C7 del ácido biliar queda disponible para la deshidroxilación microbiana. La eliminación del grupo hidroxilo C7 da lugar a la formación de ácidos biliares 7-deoxi. En concreto, el CA se deshidroxila en ácido desoxicólico (DCA), mientras que el CDCA se transforma en ácido litocólico (LCA). Se sabe que Clostridium scindens y Clostridium hylemonae (phylum Firmicutes) y Eggerthella lenta (phylum Actinobacteria) poseen actividad de 7α-deshidroxilación . Estos ácidos biliares secundarios son potencialmente citotóxicos para el huésped y se han asociado con el cáncer de colon y la formación de cálculos biliares de colesterol, por lo que requieren un procesamiento posterior en el hígado. Como el hígado es incapaz de rehidroxilar los ácidos biliares secundarios, se desintoxican mediante la conjugación con glicina o taurina, y en algunos casos con sulfato. El DCA se conjuga con glicina o taurina y vuelve a entrar en la circulación enterohepática, constituyendo aproximadamente el 20% de los ácidos biliares adultos. Por el contrario, el LCA es altamente hepatotóxico y requiere tanto la conjugación con aminoácidos como una sulfatación adicional en la posición C3. Los conjugados sulfatados de LCA se secretan en la reserva de ácidos biliares, pero se absorben mal, lo que hace que se eliminen del organismo a través de la excreción fecal.
Otras biotransformaciones incluyen la epimerización de los grupos hidroxilos de los ácidos biliares. El hígado sintetiza ácidos biliares con grupos hidroxilos en la orientación α. Algunas bacterias intestinales son capaces de convertir estos grupos hidroxilos de la orientación α a la orientación β mediante una reacción de dos etapas que requiere dos hidroxiesteroides deshidrogenasas estereoquímicamente distintas (formas α y β). El ácido ursodesoxicólico (UDCA) es el ácido biliar secundario más común producido a través de esta acción (representa < 4% del total de ácidos biliares y fecales). Aquí, el grupo 7α-hidroxilo del AACD se oxida primero por una 7α-hidroxiesteroide deshidrogenasa, seguida de la reducción estereoespecífica del grupo 7-ceto por la 7β-hidroxiesteroide deshidrogenasa que produce el grupo 7β-hidroxilo . Estos pasos pueden ser realizados por una sola especie que posea ambas deshidrogenasas o por dos especies, cada una de las cuales posee una forma de la enzima . Las 7α-hidroxiesteroides deshidrogenasas son comunes entre los miembros de los géneros Bacteroides, Clostridium, Escherichia y Eubacterium, mientras que las 7β-hidroxiesteroides deshidrogenasas sólo se han observado en Firmicutes. Del mismo modo, se han detectado 3α- y 3β-, y 12α-, y 12β-hidroxiesteroides deshidrogenasas en miembros de Firmicutes, aunque la presencia de 12-oxo ácidos biliares en las heces humanas es limitada. La epimerización del grupo 7α-hidroxilo del CDCA disminuye su toxicidad produciendo un microambiente más favorable para las bacterias.
En total, >se conocen 30 ácidos biliares en el pool de ácidos biliares circulantes y hepáticos con la microbiota intestinal impulsando la mayor parte de esta diversidad . La variación en los tipos y la abundancia de los ácidos biliares presentes puede alterar las propiedades fisicoquímicas del conjunto. Esto incluye su papel en la digestión y absorción de los componentes de la dieta. La desconjugación reduce la eficacia de los ácidos biliares para la emulsificación de los lípidos de la dieta y la formación de micelas, y el CA tiene mayores propiedades de emulsificación de lípidos que el CDCA y el DCA. Los ácidos biliares también actúan como importantes moléculas de señalización que sirven como ligandos para el receptor nuclear farnesoide X (FXR), y el receptor acoplado a la proteína G de la membrana plasmática TGR5 . La variación de los ácidos biliares presentes puede modificar la capacidad global de señalización del conjunto de ácidos biliares. En concreto, el CA, el CDCA, el DCA y el LCA se consideran agonistas del FXR, mientras que el UDCA es un antagonista del FXR. A través de la unión a estos receptores, los ácidos biliares pueden regular genes críticos para la síntesis, conjugación, transporte y desintoxicación de los ácidos biliares, así como en la regulación de la homeostasis de los lípidos, la glucosa y la energía. La expresión de los receptores y transportadores de ácidos biliares en los tejidos fuera de la circulación enterohepática, además de la medición de las firmas de ácidos biliares específicas de los tejidos en el corazón y los riñones, sugiere que este papel de señalización es globalmente relevante . Un estudio descubrió que la expresión de la enzima BSH era capaz de modular la firma de los ácidos biliares en el plasma con ramificaciones descendentes para la transcripción de genes implicados tanto en el metabolismo de las grasas como en las vías de señalización metabólica . Estas observaciones demuestran el papel regulador sistémico de los ácidos biliares, que proporcionan un puente bioquímico para que el microbioma intestinal influya en el estado metabólico del huésped.