Resumen
– La enfermedad por aglutinación en frío es una anemia hemolítica inmunomediada que se caracteriza por la presencia de complemento en la superficie de los eritrocitos.
– En la mitad de los pacientes, la observación es adecuada porque la hemólisis se compensa.
– Existe una forma policlonal y una forma monoclonal; la primera es autolimitada, y la segunda da lugar a una hemólisis crónica sostenida.
– La terapia incluye la reducción de la producción de la proteína monoclonal inmunoglobulina M responsable de mediar en la hemólisis y, más recientemente, terapias con inhibidores del complemento, aún no aprobadas, para eliminar la hemólisis mediada por el complemento.
Presentaciones de pacientes
Paciente 1
Un hombre de 67 años con un nivel de hemoglobina de 9,6 g/dl fue remitido a un oncólogo local. El oncólogo encontró una proteína monoclonal inmunoglobulina M (IgM) kappa, con un nivel de IgM de 376 mg/dL. Durante el seguimiento de los 17 años siguientes, el nivel de proteína monoclonal IgM se elevó a 1330 mg/dL. El oncólogo local diagnosticó macroglobulinemia de Waldenström y recomendó quimioterapia, y la paciente buscó una segunda opinión.
La paciente tenía un nivel de hemoglobina de 10,2 g/dL, un recuento de reticulocitos del 3%, un pico de proteína monoclonal de 1 g/dL, un nivel de haptoglobina que no era medible, un nivel de bilirrubina total de 1,6 mg/dL y un nivel de bilirrubina directa de 0,3 mg/dL. La prueba de antiglobulina directa fue positiva (2+), al igual que la prueba de antiglobulina directa anticomplementaria (2+). El título de aglutinina fría fue de 1:131,072. Una biopsia de médula ósea mostró hiperplasia de glóbulos rojos y una infiltración del 15% al 20% con linfoma linfoplasmocítico, tanto nodular como intersticial. Se recomendó la observación, y el nivel de hemoglobina se mantuvo estable durante 6 meses. Tras 22 meses de observación, la paciente desarrolló una bronquitis viral aguda. El resultado fue un nivel de hemoglobina de 6,5 g/dL y un recuento de reticulocitos del 6%. El nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) se elevó a 339 U/L, y la bilirrubina total se elevó a 2,5 mg/dL. Se le administró dexametasona, con lo que la hemoglobina no mejoró y el nivel de glucosa en sangre fue de 610 mg/dL. Posteriormente, la paciente recibió 4 semanas de rituximab (Rituxan, Genentech/Biogen). Dos meses después, el nivel de hemoglobina era de 12,2 g/dL, aunque la haptoglobina seguía sin medirse. El título de aglutinina fría era de 1:65.536. La prueba de antiglobulina directa siguió siendo positiva (2+). El nivel de IgM descendió a 375 mg/dL.
Paciente 2
Un niño de 11 años se presentó con fiebre y tos, una temperatura de 39,4°C y una frecuencia cardíaca de 140 lpm. El nivel de hemoglobina del paciente era de 8 g/dL. El recuento de glóbulos blancos era de 20.000 mm3. El nivel de alanina aminotransferasa era de 86 U/L. El resultado de un título para Mycoplasma pneumoniae era de 1:320. Los frotis de sangre periférica mostraron aglutinación, y el título fue positivo para la aglutinina fría. La radiografía de tórax mostró infiltrados bilaterales. Se inició un tratamiento con eritromicina. Dos días más tarde, el nivel de hemoglobina de la paciente era de 3,8 g/dL, la haptoglobina no era medible y el nivel de LDH era de 1397 U/L. El paciente recibió glóbulos rojos calientes e inmunoglobulina intravenosa y fue dado de alta 13 días después con un nivel de hemoglobina de 8,7 g/dL. El nivel de hemoglobina 10 semanas después era de 13,3 g/dL, y la aglutinina fría no era detectable a las 6 semanas.
Comentario
El primer paciente tiene la clásica enfermedad de la aglutinina fría con una IgM monoclonal que fija el complemento a la membrana de los glóbulos rojos, dando lugar a una hemólisis extravascular. La anemia se atribuyó inicialmente de forma incorrecta a una macroglobulinemia. Sin embargo, estos pacientes no habrían desarrollado una anemia con una afectación de la médula inferior al 20%. La hemólisis se compensó hasta que se produjo una infección viral. El paciente se recuperó con cuidados de apoyo hasta el nivel inicial, con una hemólisis sostenida de bajo grado.
El segundo paciente tiene la clásica enfermedad de aglutinación fría post-infecciosa. Dicha enfermedad puede ser grave, pero generalmente es autolimitada y puede manejarse con cuidados de apoyo, esperándose una resolución completa.
Introducción
La anemia hemolítica por aglutininas frías es una forma de anemia hemolítica inmunomediada. La fisiopatología es una proteína IgM, que puede ser monoclonal (enfermedad de la aglutinina fría) o policlonal (generalmente postinfecciosa). La proteína IgM fija el complemento a la superficie de los glóbulos rojos. El C3 se deposita en la superficie de los glóbulos rojos. La convertasa de C3 elimina el C3a, y los glóbulos rojos se cubren entonces de C3b. El sistema de fagocitos mononucleares reconoce el C3b, lo que provoca la unión y la eliminación de un fragmento del glóbulo rojo, que da lugar a esferocitos en el frotis de sangre periférica. Los glóbulos rojos recubiertos de C3 pueden reconocerse con la prueba de antiglobulina directa del complemento. Si una prueba de antiglobulina directa es negativa para el complemento en un paciente con anemia, la probabilidad de encontrar una aglutinina fría es sólo del 1%. Por lo tanto, si la prueba de antiglobulina directa es negativa, es probable que la prueba de aglutinina fría no esté indicada clínicamente.1 La hemólisis suele ser moderada porque los eritrocitos recubiertos de C3b acaban escindiéndose, dejando C3d en su superficie. El C3d no interactúa con el sistema de fagocitos mononucleares, y estas células se vuelven resistentes a la hemólisis. Esto puede dar lugar a un estado hemolítico crónico bien compensado, y estos pacientes pueden no ser dependientes de las transfusiones.
El término «anemia hemolítica por aglutinación en frío» es un poco erróneo porque no se refiere a la temperatura del ambiente externo sino al comportamiento de los hematíes in vitro en el laboratorio del banco de sangre. Los glóbulos rojos recubiertos de IgM se aglutinan in vitro sólo cuando se añaden antisueros antiglobulina y las células se incuban a 37°C, de ahí el término «anemia inmunohemolítica caliente». Cuando la hemólisis está mediada por un anticuerpo IgM, el tamaño de la proteína hace de puente entre los glóbulos rojos y da lugar a la aglutinación sin la adición de antiglobulina humana a una temperatura de 3°C, de ahí el término «aglutinación en frío.»
Cuando un anticuerpo IgM fija el complemento a la superficie de los glóbulos rojos, puede ser una IgM policlonal o una IgM monoclonal. La IgM policlonal forma parte de la respuesta inmunitaria primaria a la infección. La hemólisis fría policlonal suele darse en la población pediátrica. Las infecciones más comúnmente descritas son el Mycoplasma pneumoniae y la mononucleosis infecciosa mediada por el virus de Epstein-Barr. Sin embargo, toda una serie de infecciones pueden causar hemólisis, desde la gripe hasta la malaria. También se ha notificado la hemólisis como acontecimiento adverso asociado a los inhibidores del ligando de muerte programada 1.2 Dado que el nivel de IgM forma parte de la respuesta inmunitaria primaria, disminuye a lo largo de las semanas y, en consecuencia, la hemólisis suele ser transitoria y sólo requiere cuidados de apoyo. El anticuerpo IgM asociado a la enfermedad de la aglutinina fría tiene especificidad para el grupo de antígenos I que se encuentra de forma ubicua en todos los glóbulos rojos. Ha habido informes de aglutininas frías anti-Pr.3 La prueba de antiglobulina directa positiva resultante interferirá con la compatibilidad de los glóbulos rojos, haciendo que el apoyo transfusional durante el intervalo post-infeccioso sea un reto. En los laboratorios especializados, la inmunoglobulina puede eluirse de la superficie de los glóbulos rojos, lo que permite una compatibilidad adecuada de la sangre. Sin embargo, en circunstancias que pongan en peligro la vida, la transfusión de hematíes compatibles con ABO y Rh será suficiente para prevenir el compromiso cardiovascular agudo e, incluso en presencia de aloanticuerpos no reconocidos, daría lugar a una reacción transfusional hemolítica retardada, que puede manejarse cuando la dinámica cardiovascular mejore.
El escenario más común es un paciente de edad avanzada cuya proteína IgM es monoclonal. Esta IgM monoclonal suele estar en un nivel bajo, típicamente inferior a 2 g/dL, y muchos pacientes no cumplen los criterios de la macroglobulinemia de Waldenström (10% de infiltración de la médula ósea con células clonales). La presencia de la IgM monoclonal sérica que fija el complemento a los glóbulos rojos da lugar a una anemia inmunohemolítica crónica. En un análisis retrospectivo de 377 pacientes con una proteína monoclonal IgM, 16 (4,2%) presentaron hemólisis por aglutininas frías.4
Es importante reconocer que se encuentran aglutininas frías de bajo título durante el cribado rutinario de los donantes de sangre. Estas aglutininas frías son de bajo título y tienen poca avidez por la membrana de los eritrocitos, y no dan lugar a la pérdida de la membrana de los eritrocitos. Estos glóbulos rojos pueden transfundirse con seguridad.5
Los títulos clínicamente relevantes de aglutininas frías son generalmente superiores a 1:64 y causan hallazgos típicos de hemólisis extravascular. Son típicos la reticulocitosis, la elevación de la LDH, el consumo de haptoglobina y la elevación de la bilirrubina indirecta. Las exacerbaciones pueden ser precipitadas por infecciones virales agudas, como en el caso del paciente 1. Cuando esto ocurre, puede haber signos de hemólisis intravascular, incluyendo elevaciones de hemoglobina libre de suero y hemoglobina en la orina. Los pacientes con la enfermedad de la aglutinación en frío tienen niveles elevados de complemento en la membrana de los glóbulos rojos y, como consecuencia, las terapias estándar que se utilizan para la hemólisis mediada por calor fallan. Los corticosteroides y la esplenectomía no aportan ningún beneficio a los pacientes con la enfermedad de las aglutininas frías. En la tabla 1 se sugiere una evaluación de las pruebas diagnósticas.
Manifestaciones clínicas
Aunque la anemia hemolítica es la principal manifestación de la enfermedad de las aglutininas frías, los pacientes también tienen un mayor riesgo de acrocianosis y tromboembolismo venoso. En un análisis retrospectivo, el 31% de los pacientes con enfermedad de la aglutinación en frío tenían una reclamación médica por trombosis, en comparación con el 20% en las comparaciones emparejadas.6 En un estudio realizado en Dinamarca, la prevalencia de la enfermedad de la aglutinación en frío fue de 1,26 por 100.000 personas, y la tasa de incidencia fue de 0,18 por 100.000 personas-año. La edad media en el momento del diagnóstico era de 68,5 años. Esta mediana de edad corresponde a la población con riesgo de desarrollar gammapatías monoclonales IgM. La tasa de incidencia de tromboembolismo venoso fue de 52,1 por cada 1.000 personas-año, casi el doble que la de la población de control.7 En un estudio observacional de 29 pacientes, se observaron 7,1 eventos de anemia grave por paciente-año durante el periodo de seguimiento. Se requirieron transfusiones en el 65% de la cohorte, con una media de 11 transfusiones por paciente-año.8 En una revisión de los registros de reclamaciones médicas, el 31% de los pacientes con la enfermedad de la aglutinina fría tenían una reclamación médica por un tromboembolismo en comparación con el 20% en el grupo emparejado.6
Las aglutininas frías se identificaron por primera vez hace más de 100 años. El primer anticuerpo monoclonal que se identificó fue una aglutinina fría descrita por Dacie en 1957.9 Los pacientes ocasionales pueden tener aglutininas frías IgG o IgA, pero la mayoría de las aglutininas frías son IgM debido a su eficacia para fijar el complemento a la superficie de los eritrocitos. Se estima que la enfermedad por aglutininas frías es responsable del 15% de todas las anemias hemolíticas autoinmunes. Incluso en los pacientes que tienen un anticuerpo de baja amplitud térmica, los hematíes pueden aglutinarse en las partes acrales de la circulación incluso a temperaturas ambientales suaves, lo que provoca la fijación del complemento y la hemólisis mediada por el complemento. Las proteínas IgM monoclonales se desprenden de la membrana de los eritrocitos al calentarse en la circulación central. La IgM no se encuentra en la superficie, pero la C3b permanece unida y desencadena la eliminación de los eritrocitos.
Un estudio noruego mostró que la incidencia de la enfermedad de la aglutinación por frío era de 16 por cada millón de habitantes, con una edad media en el momento del diagnóstico de 67 años. El 91% tenía síntomas circulatorios inducidos por el frío, el 74% tenía exacerbación de la anemia durante enfermedades febriles y la mitad había recibido al menos una transfusión de glóbulos rojos. La media de hemoglobina inicial en el momento del diagnóstico era de 9,2 g/dL. Como se ha mencionado anteriormente, entre los 377 pacientes con una proteína monoclonal IgM, 16 (4,2%) tenían la enfermedad de la aglutinación en frío.4 La tabla 2 muestra el recuento sanguíneo completo de un paciente completamente asintomático cuya aglutinación en frío dio lugar a resultados espurios utilizando un contador Coulter estándar para medir los componentes sanguíneos. La aglutinación dio lugar a una falsa elevación del volumen corpuscular medio y a una reducción artificial del número de glóbulos rojos contados. La medición de la hemoglobina no se ve afectada porque la hemoglobina se mide después de realizar la lisis de los eritrocitos.11
En un análisis retrospectivo realizado en la Clínica Mayo, la edad media en el momento del diagnóstico fue de 72 años y el síntoma más común fue la acrocianosis, que se produjo en el 44% de los pacientes.12 Los síntomas desencadenados por el frío se observaron en el 39% de los pacientes, el 40% recibió transfusiones durante la observación y el 82% recibió algún tipo de tratamiento farmacológico para su control. Dado que prácticamente todos los pacientes tienen una proteína IgM monoclonal, es habitual encontrar una población clonal de linfocitos B en la médula ósea responsable de la síntesis de la proteína monoclonal. En aproximadamente la mitad de los pacientes, la morfología era de linfoma linfoplasmocítico.12 En otro estudio, se detectó una mutación MYD88 considerada diagnóstica de linfoma linfoplasmocítico en sólo el 25% de los pacientes, lo que sugiere que la enfermedad de la aglutinación en frío es un trastorno linfoproliferativo distinto, con linfocitos B clonales.13 Incluso en pacientes que no tienen un linfoma detectable en la médula ósea, es posible demostrar reordenamientos genéticos de la cadena pesada y ligera de las inmunoglobulinas. La secuencia de nucleótidos de IgH V34, que predeciría la reactividad contra el antígeno I, se ha detectado incluso en pacientes sin evidencia morfológica de afectación de la médula ósea.14 Se podría suponer que si se emplearan técnicas suficientemente sensibles, todos los pacientes tendrían una población clonal de linfocitos B en la médula ósea. Algunos de estos casos alcanzarían el nivel de linfoma maligno, mientras que otros quedarían por debajo de ese umbral.
Se ha intentado definir un rango normal para los títulos de crioaglutininas.15 Cuando se ajustan por edad y sexo, los títulos de 1:4 o inferiores fueron casi siempre hallazgos incidentales inocuos. Los pacientes con títulos de 1:64 o superiores presentaban un riesgo importante de padecer una enfermedad clínicamente significativa.
Se requieren precauciones especiales para los pacientes con aglutininas frías que se someten a procedimientos quirúrgicos que requieren circulación extracorpórea.16 Si se permite que las células alcancen la temperatura ambiente, puede producirse aglutinación, lo que puede ocluir un oxigenador de membrana y dar lugar a una anemia clínicamente significativa durante la operación. Si se encuentra una aglutinación fría durante la prueba cruzada preoperatoria, la inducción caliente y el calentamiento de la sangre durante el periodo de pinzamiento cruzado pueden reducir el riesgo de complicaciones quirúrgicas.17 También se ha utilizado el intercambio de plasma a alta temperatura en un paciente con una aglutinación fría con especificidad anti-I. La sala se calentó a 29°C; se utilizaron mantas calientes, almohadillas térmicas y 2 calentadores de sangre; y se aplicaron compresas térmicas a todos los tubos expuestos, lo que dio lugar a una cirugía segura.18
Terapia
Aproximadamente la mitad de los pacientes con aglutinación fría mediada por IgM monoclonal tendrán una anemia crónica estable que no requiere una terapia activa más allá de los suplementos de folato (como se requiere para todos los pacientes con hemólisis crónica). Sin embargo, la terapia es apropiada para la fracción significativa de pacientes que tienen anemia sintomática o requieren transfusiones regulares de glóbulos rojos, con el riesgo de sensibilización a los aloanticuerpos y la sobrecarga de hierro. Todas las terapias iniciales se han dirigido a reducir la producción de la proteína monoclonal IgM responsable de la fijación del complemento en la membrana de los glóbulos rojos. Conviene repetir que no se deben utilizar ni corticosteroides ni esplenectomía para tratar la anemia por aglutininas frías. La mayoría de las terapias utilizadas en estos pacientes se han derivado de la experiencia en el tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenström. El rituximab como agente único fue la primera intervención que se consideró eficaz. Aproximadamente la mitad de los pacientes responden a la monoterapia con rituximab. Sin embargo, las respuestas no son duraderas; la mediana de la duración de la respuesta es inferior a 1 año.19 Se han publicado múltiples series de casos e informes de casos de rituximab de agente único para el tratamiento de la enfermedad de las aglutininas frías.20 Es habitual observar aumentos en el nivel de hemoglobina de 2 a 3 g/dl, junto con reducciones de IgM superiores al 50%, pero las respuestas duraderas se notifican con poca frecuencia.
Bortezomib (Velcade, Millennium/Takeda Oncology), también utilizado en la macroglobulinemia de Waldenström, ha demostrado ser beneficioso en pacientes anémicos con enfermedad de aglutinina fría recidivante.21 Sin embargo, la tasa de respuesta objetiva es inferior al 50%, y los seguimientos son relativamente cortos.22 Se ha informado de que la combinación de fludarabina y rituximab da lugar a una tasa de respuesta del 75%, con remisiones completas en el 20%. Sin embargo, el tratamiento con fludarabina puede ser bastante mielosupresor, así como inmunosupresor en esta población, y su uso debe sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos.23 En una serie de casos, el 76% de los pacientes respondió, con un 21% que logró una respuesta completa y un 55% que logró una respuesta parcial. La duración de la respuesta fue de más de 66 meses. La fludarabina es una consideración para el tratamiento a largo plazo de los pacientes gravemente afectados.24
El rituximab y la bendamustina (Treanda, Bendeka; Teva) también han demostrado ser muy eficaces para la enfermedad crónica por aglutininas frías. De los 32 pacientes (71%) que respondieron en un ensayo de fase 2 de un solo brazo, el 40% tuvo una respuesta completa y el 31% una respuesta parcial. Se observó neutropenia de grado 3 ó 4 en un tercio de los pacientes, pero sólo el 11% desarrolló una infección. Rituximab/bendamustina es muy eficaz y seguro y podría considerarse como tratamiento de primera línea para la enfermedad por aglutininas frías.25,26
Una segunda estrategia para el tratamiento de la anemia hemolítica por aglutininas frías no se centra en la producción de la IgM sino en la prevención de la fijación del C3 a la membrana de los eritrocitos. Se ha informado de que el eculizumab (Soliris, Alexion), un inhibidor de C5 que se utiliza para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna, beneficia a los pacientes con enfermedad por aglutininas frías. Sin embargo, el eculizumab actúa aguas abajo de C3 y, desde un punto de vista teórico, beneficiaría principalmente a aquellos pacientes cuya hemólisis es intravascular y en los que se está produciendo la activación de la cascada del complemento a través de C9, lo que provoca la lisis de los eritrocitos. Este escenario se aplica a una minoría de pacientes.27 En una serie de casos de eculizumab para la enfermedad de la aglutinina fría, el nivel de LDH -que era el criterio de valoración principal- disminuyó significativamente. Lamentablemente, el aumento de la hemoglobina, la principal medida clínica del beneficio, aumentó de 9,35 a sólo 10,15 g/dl. Se espera que este aumento produzca un beneficio clínico mínimo, aunque 8 de los 13 pacientes de este ensayo adquirieron la independencia de las transfusiones.28 Un inhibidor de C1q demostró que la aglutinación podía bloquearse in vitro, y un anticuerpo monoclonal que se une con alta afinidad a C1q demostró bloquear la activación clásica del complemento y la hemólisis en un sistema in vitro.29 También se ha desarrollado un anticuerpo que inhibe el C1s y que actualmente está en fase de pruebas.30 Este agente, que se administra diariamente por vía subcutánea mediante una bomba de infusión, bloquea la hemólisis. En un estudio de 6 pacientes, todos experimentaron un aumento de la hemoglobina superior a 3,5 g/dl, con un aumento medio de 4,3 g/dl. Los niveles de haptoglobina se normalizaron en 4 de los 6 pacientes en el plazo de 1 semana.31 La interrupción del inhibidor del complemento dio lugar a una rápida reaparición de la hemólisis que, tras la reexposición, volvió a controlarse.32 Es importante seguir explorando los inhibidores del complemento en este trastorno.
Conclusión
El trastorno hemolítico por aglutinina fría es una hemólisis mediada por el complemento con resultados positivos en una prueba de antiglobulina directa. En la inmensa mayoría de los pacientes, una proteína IgM es responsable de la fijación del complemento. La forma policlonal de la enfermedad de la aglutinina fría es una hemólisis postinfecciosa que se asocia a una respuesta inmunitaria primaria. Puede ser bastante grave, pero es autolimitada y generalmente sólo requiere cuidados de apoyo. La forma monoclonal de la enfermedad de las aglutininas frías suele estar asociada a un trastorno linfoproliferativo, que puede ser un linfoma linfoplasmocítico u otro tipo de trastorno linfoproliferativo de bajo grado. Los tratamientos pueden dividirse en los que impiden la producción de IgM y los que impiden la activación de la cascada del complemento.
Divulgación
El Dr. Gertz declara haber recibido honorarios personales de Ionis/Akcea, Alnylam, Prothena, Celgene, Annexon, Appellis, Amgen, Medscape, Physicians Education Resource, Research to Practice, y Janssen; subvenciones y honorarios personales de Spectrum; y honorarios como ponente de Teva, Johnson & Johnson; Medscape, y DAVA Oncology. Ha formado parte del consejo de supervisión de la seguridad de los datos de AbbVie y del consejo asesor de Pharmacyclics y Proclara. Ha desarrollado programas educativos para i3 Health y ha recibido derechos de autor de la editorial Springer. Ha recibido subvenciones de la Fundación de Amiloidosis, de la Fundación Internacional de Macroglobulinemia de Waldenstrom y del NCI Specialized Programs of Research Excellence MM SPORE 5P50 CA186781-04.
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