Desviación inmunitaria asociada a la cámara anterior
La desviación inmunitaria asociada a la cámara anterior (ACAID, por sus siglas en inglés) es una respuesta inmunitaria especializada exclusiva del ojo por la que los agentes infecciosos y otros antígenos introducidos en la cámara anterior sólo inducen una respuesta inmunitaria muy controlada que elimina eficazmente el antígeno provocador al tiempo que limita las lesiones secundarias. El proceso implica la ausencia de ciertos mecanismos de respuesta normalmente activos en otros órganos, así como una mayor tolerancia a algunos antígenos. La ACAID no es la ausencia de una respuesta inmunitaria, sino una respuesta inmunitaria vigorosa que favorece mecanismos efectores específicos y una forma de falta de respuesta selectiva. La ACAID protege al ojo de las lesiones inmunitarias específicas de los antígenos por hipersensibilidad retardada y de los linfocitos B que secretan anticuerpos fijadores del complemento. La ACAID depende de un entorno inmunitario intraocular único y de una respuesta sistémica modificada.
Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase I se expresan prácticamente en todas las células nucleadas, con la excepción de las neuronas del sistema nervioso central y del endotelio corneal y la retina. La baja expresión de las moléculas MHC de clase I clásicas en el endotelio corneal y la retina impide que los linfocitos T citotóxicos se dirijan a ellas. Las moléculas MHC de clase I también regulan la citolisis mediada por las células asesinas naturales (NK). Las células NK están programadas para destruir cualquier célula que carezca de moléculas MHC de clase I, normalmente células infectadas o neoplásicas. Para evitar la destrucción mediada por las células NK, las células endoteliales de la córnea y las células de la retina expresan moléculas MHC de clase Ib no clásicas, que pueden interactuar con las células NK transmitiendo una señal de «apagado» y evitando la activación de las NK.
El humor acuoso se beneficia de múltiples moléculas inmunosupresoras solubles y unidas a la membrana. Estas moléculas son liberadas o expresadas por el endotelio corneal, las células de la malla trabecular, el epitelio posterior del iris y el epitelio del cuerpo ciliar. El factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) es el mediador molecular más importante del privilegio inmunitario. Las células presentadoras de antígenos (APC) expuestas al TGF-β promueven la generación de linfocitos T reguladores (Treg) que suprimen las respuestas inmunitarias. El TGF-β modifica las APCs inhibiendo la expresión de interleucina 12 (IL-12) y CD40, moléculas que apoyan a los linfocitos T activados. El TGF-β soluble también induce la expresión de TGF-β e IL-10 por parte de las APC. La hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH) también induce la generación de Treg y se sinergiza con el TGF-β. El factor de crecimiento transformante (TGF-β2), la α-MSH y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) inhiben la inmunidad innata al interferir con la producción de óxido nítrico por parte de los macrófagos. El TGF-β, la α-MSH y el péptido intestinal vasoactivo inhiben la expresión de interferón-γ por parte de los linfocitos T CD4+ activados, modulando la diferenciación de los linfocitos T auxiliares. El humor acuoso contiene proteínas reguladoras del complemento que inactivan la cascada del complemento. El endotelio corneal, el iris y el epitelio ciliar expresan moléculas unidas a la membrana como CD86, TGF-β unido a la membrana y trombospondina-1 para inducir la conversión de linfocitos T activados en Treg por contacto. Además, la expresión en la superficie celular ocular del ligando de muerte programada-1/2 (PD-L1/PD-L2) y del ligando Fas (ligando CD95) puede inducir la apoptosis de los linfocitos T activados. Algunas proteínas reguladoras del complemento están unidas a la membrana.
La ACAID puede separarse en tres fases: ocular, tímica y esplénica. La inducción de la ACAID comienza con la fase ocular y la captura del antígeno en la cámara anterior por parte de los macrófagos que actúan como APC. Las APC oculares actúan bajo la influencia de moléculas inmunosupresoras solubles, principalmente el TGF-β. Después de capturar el antígeno, las APCs comienzan a producir la proteína inflamatoria macrofágica-2 (MIP-2). Las APC oculares activadas expresan CD1d. Las moléculas CD1d tienen una estructura similar a las moléculas MHC de clase I, pero presentan antígenos lipídicos en lugar de péptidos. En un plazo de 72 horas, las APC oculares que han capturado antígenos migran hacia y a través del ángulo iridocorneal y entran en el plexo venoso escleral y en la circulación venosa. Las APC oculares movilizadas abandonan el globo terráqueo predominantemente a través del torrente sanguíneo para llegar al timo y al bazo.
La fase tímica de la ACAID tiene como objetivo proporcionar los linfocitos T natural killer (NKT) necesarios para la fase esplénica. En el timo, las APCs oculares inducen la producción de una población única de linfocitos NKT (linfocitos T CD4-CD8-NK1.1+). Sólo las APC que expresan CD1d pueden iniciar la generación de estos linfocitos NKT especializados. Los linfocitos NKT tímicos migrarán al bazo en los 4 días siguientes al inicio de la ACAID en el globo terráqueo.
La fase esplénica comienza cuando las APCs oculares que han captado antígenos llegan al bazo. Algunas de las características únicas de las APC oculares incluyen la expresión de CD1d y del receptor del complemento 3b. Estas células también muestran una mayor producción de IL-10, IL-13 y MIP-2, pero una regulación a la baja de la IL-12. Además, las APCs oculares migran a las zonas marginales compuestas predominantemente por linfocitos B en lugar de a las zonas objetivo dominadas por linfocitos T. Una vez establecidas en el bazo, las APC oculares secretan TGF-β, trombospondina-1 e interferón-α/β, creando un entorno inmunosupresor. También secretan MIP-2, un quimioatrayente para los linfocitos NKT CD4+. Estos linfocitos NKT CD4+ producen a su vez RANTES, que interactúa con los linfocitos B de la zona marginal y recluta linfocitos T CD4+, linfocitos T γδ y linfocitos T CD8+ que se diferencian para convertirse en las Tregs ACAID finales. Los linfocitos NKT tímicos son necesarios para producir Tregs, aunque su función exacta aún no se ha determinado.
Una población de células Treg es la CD4+, considerada «aferente» porque estas células suprimen la activación y diferenciación inicial de los linfocitos T ingenuos en células efectoras. Las células Treg aferentes de ACAID actúan en el tejido linfoide regional. La segunda población de células Treg es la CD8+, considerada «eferente» porque esta población inhibe la expresión de hipersensibilidad de tipo retardado. Las células Treg eferentes de la ACAID actúan en la periferia, incluido el ojo.